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  • [과학 연구의 최전선]  천연 물질을 실험실서 연구하는 화학자
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[2613호] 2020.06.22
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[과학 연구의 최전선]천연 물질을 실험실서 연구하는 화학자

photo 양수열 영상미디어 기자
인물 전신 조각상이 눈에 들어왔다. 조각의 높이는 50㎝ 정도. 지난 6월 1일 대전 카이스트 화학과 한순규 교수 연구실이다. 살펴보니 조각상은 한 교수가 모델이다. 흰색의 실험실 가운을 입고 있고, 거의 알몸에 슬리퍼를 신고 있다. 얼굴 표정은 뭔가로 들떠 있으며, 오른손엔 플라스크를 높이 들고 있다. 한 교수는 “실험실의 마스코트다. ‘유레카’라고 이름 지었다. 목원대 조소과 교수인 동생(한창규) 작품이다. 흥미로운 발견을 했을 때 내가 옷을 못 챙겨 입고 급하게 실험실로 달려오는 모습을 묘사했다고 한다”라며 겸연쩍어했다.
   
   한 교수는 천연물 전(全)합성(total synthesis) 연구자다. 자연에 존재하는 물질인 천연물을 실험실에서 합성한다. 살아있는 유기체에 의해 생성되는 화합물인 천연물은 구조가 대단히 복잡하다. 그는 천연물 전합성의 어려움을 이렇게 설명했다. “한 땀 한 땀 처음부터 만든다. 그렇기에 전합성을 해냈다 하면 큰 의미와 성취가 있다. 합성에 성공했는지를 확인하기 위해 마지막으로 NMR(핵자기공명)을 통해 분자 구조를 확인한다. NMR 스펙트럼이 천연물의 그것과 똑같으면 전합성에 성공한 거다. 나는 전합성을 완성한 연구원에게 합성천연물의 NMR 스펙트럼을 들고 유레카 조각 옆에서 사진을 찍게 한다. 대학원 기간 중 내 학생들은 유레카 조각 옆에서 사진 찍는 것을 목표로 한다. 그것이 연구를 완성했다는 인증샷이기 때문이다.”
   
   
   카이스트를 2등으로 졸업
   
   한 교수는 2014년에 카이스트에 왔고, 유레카 조각은 2016년에 받았다. 두 살 나이가 적은 남동생이 당시 중국에서 유학 중이었는데, 형은 그런 동생에게 ‘장학금’을 지원했다. 장학금에는 ‘꼬리표’가 달려 있어 매년 연말 작품 한 점을 건네받기로 했다. 한 교수는 “유레카 조각의 화학자는 슬리퍼를 신고 있어, 사실 안전 규정 위반이다. 실험할 때는 슬리퍼를 신어서는 안 된다”라며 웃었다.
   
   그는 카이스트 00학번이다. 412명 중 2등으로 졸업했다. 한 교수는 화학의 매력에 대해 이렇게 말했다. “화학은 분자를 다루는 학문이고, 분자과학은 화학과 동의어라고 할 수 있다. 화학은 물리처럼 너무 추상적이지도 않고, 생물처럼 너무 복잡해서 통제하기 힘들지도 않다. 분자는 물질의 성질을 나타내는 최초 단위이기도 하다. 설탕이 달고, 고무가 질긴 성질은 분자의 구조에 기인한다. 분자는 또 합성할 수 있다는 매력이 있다. 분자를 만드는 능력은 화학자의 고유 능력이고, 분자의 합성은 화학자만이 할 수 있는 일이다. 그리고 합성의 끝판왕이 천연물 합성이다.”
   
   천연물 합성이 합성의 끝판왕이라니, 얼마나 어려우면 이렇게까지 말하는 것일까. 한 교수는 “한국의 젊은 연구자 중에는 천연물 전합성을 하는 사람이 거의 없다. 내가 거의 유일하다”라고 말했다. 화학의 하위 분과에 유기화학이 있는데 유기화학은 방법론 개발과 전합성 분야로 나뉜다. 유기화학자가 15명이라면 그중 14명은 방법론 연구자이고 나머지가 전합성 연구자다.
   
   전합성은 연구의 호흡이 길다. 타 분야와 비교하면 합성을 위한 중간 반응 단계가 많고 모든 단계의 반응이 다 성공해야만 최종 목표에 도달할 수 있다. 한 교수의 설명은 이렇다. “굉장히 중요한 분야임에도 그런 이유로 연구자가 적다. 평가를 받을 때나 과제를 받을 때는 그간 쓴 논문 개수가 중요하다. 연구 호흡이 긴 천연물 전합성을 해서는 아무래도 논문을 많이 내기 힘들다. 그런 의미에서 어렵고 힘든 분야다. 그래도 나는 천연물 전합성이 좋아서 하고 있다.”
   
   
   생물체가 자기 방어 위해 천연물 만들어
   
   천연물은 자연이 만든 분자다. 육상식물, 해양생물, 미생물에서 찾아낸다. 한 교수는 “자연이 천연물을 만드는 이유가 있다. 생물체가 적으로부터 자신을 방어하고, 환경이 주는 스트레스에 적응하기 위해서다”라고 했다. 그에 따르면, 인간은 천연물에서 많은 약 성분을 찾아왔다. 한 교수에 따르면 미국 식품의약국(FDA)이 1981~2010년에 승인한 저분자 약 중에서 천연물, 천연물 유도체, 그리고 천연물을 모방(mimic)한 것이 전체의 64%나 된다.
   
   한 교수는 “천연물이 딱히 놀라운 약효를 갖고 있지 않다 하더라도 만드는 데 도전한다. 복잡한 구조가 화학자에게는 도전의 대상이다. 실험실에서 합성하려면 어떻게 해야 할까 하는 영감과 목표의식을 준다. 화학의 지식을 넓힐 수 있고, 또 합성 과정에서 개발한 합성법이나 발견한 새로운 반응성이 나중에 잘 응용될 가능성이 있기도 하다”라고 말했다.
   
   유기화학의 방법론 연구자는 A와 B가 만나 특정조건에서 C로 바뀌는 반응이 일어난다고 보고한다. 하지만 전합성 연구자가 보고된 반응을 전합성 연구에 적용해 보면 반응이 잘 진행되지 않는 경우가 다반사다. 전합성 연구자가 다루는 반응물(substrate·기질)은 대단히 복잡한 구조여서 단순 화합물에서는 순조롭게 진행되던 반응이 잘 이뤄지지 않는 것이다.
   
   “아이디어는 쉽게 나온다. 천연물 구조의 전문가이니까. 그러나 아이디어가 생각대로 작동한 경우는 한 번도 없다. 천연물을 합성하기 위해서는 그게 합성되기 전 단계에는 어떤 선구체(precursor)가 있어야 할까를 떠올려야 한다. 그리고 또 그 앞의 선구체는 어떤 것일까를 생각해야 하고. 최종 천연물을 보고 거꾸로 올라가며 그 전 단계의 전 단계는 어떤 물질이 필요한가를 생각하는 역합성을 하는 것이다. 선구체들은 복잡한 구조를 가지는데 가령 A 작용기 외에 A 작용기도 있을 수 있다.(작용기는 특정 반응을 담당하는 분자 내 일정 부분을 가리킨다. 영어로는 functional group.) A가 있다 보면 B 작용기가, A가 아닌 A 작용기와 반응을 일으킬 수 있다. 그러면 결국 엉망이 된다. 그뿐만 아니라 복잡한 기질의 3차원 구조가, 반응이 일어나야 하는 A 작용기를 가리는 경우도 많다. 최초에 떠올린 천재적인 아이디어는 좌초하고 만다. 전합성은 아이디어가 벽에 부딪히는 것이고, 풀 수 없는 낭떠러지에 도달했을 때 어떻게 낭떠러지를 건널 수 있는 다리를 만들고, 새로운 방식으로 문제를 풀어낼 것인가에 대한 학문이다.”
   
   몇 달이면 끝나겠네 하던 프로젝트가 4년이 걸리기도 했다. 한순규 교수가 2019년 학술지 ‘Cell’의 자매지인 ‘Chem’에 발표한 ‘포스트-이보가 알칼로이드’라는 천연물 합성에 대한 연구가 그랬다. 이보가 알칼로이드 천연물군은 서아프리카의 타베르난테(Tabernanthe)와 같은 식물에서 추출된다. 마약중독 치료제가 될 수 있다는 가능성 때문에 큰 관심을 받았다. 한 교수는 2014년 7월 부임 직후 첫 제자인 성시광 학생과 이보가 천연물에 속한 분자 두 개(보아틴진, 타버틴진·voatinggine, tabertinggine)를 합성하기로 하고 6개월 정도를 예상했다. 하지만 초기 아이디어들은 작동하지 않았고, 이 프로젝트는 4년이 넘어서야 첫 결실을 맺었다. 그렇지만 쉽지 않은 여정을 통해 두 개의 분자 합성에 성공한 건 물론이고, 연구를 시작할 때는 상상도 하지 못했던 ‘포스트-이보가’라는 개념을 만들어냈다. 또한 카타란틴(catharanthine)이라는 이보가 천연물의 산화와 원자 간 재배열을 통해 30년 이상 풀리지 못한 난제로 여겼던 디피닌 천연물의 합성에 성공했다. 이 연구를 통해 다양한 포스트-이보가 알칼로이드를 합성할 수 있는 원천기술도 확보한 것이다.
   
   
▲ 한순규 교수가 이합체 세큐리네가 천연물 중에서 처음 합성에 성공한 플루게닌c 분자식.

   세계 최초로 성공한 합성 연구들
   
   한 교수 연구실 내 유레카 조각 바로 옆 벽에는 전지 크기의 인쇄물이 붙어 있다. 분자 화학식이 수십 개가 보인다. 하나씩 세어 보니 모두 34개. 한 교수는 ‘소중합체(小重合體·oligomer) 세큐리네가 알칼로이드 천연물군’이라고 했다. 알칼로이드는 질소 원자를 포함하는 천연물이다. 소중합체 세큐리네가 천연물군은 세큐리네가 단위체 여러 개가 연결된 것이다. 소중합체 세큐리네가 알칼로이드 천연물군에 속한 분자 구조 모두를 담은 인쇄물을 벽면에 붙여 놓았다는 건, 그가 이 천연물 연구에 몰두하고 있다는 얘기다. 실제로 한 교수 그룹은 플루게닌C라는 이합체 세큐리네가 천연물 합성에 2017년 세계 최초로 성공했다. 한 교수는 “플루게닌C는 이합체 세큐리네가 천연물(탄소-탄소 결합)군에서 세계 최초로 합성에 성공한 분자이다. 자랑스럽게 생각한다”라고 말했다.
   
   세큐리네가 알칼로이드라는 천연물의 존재가 알려진 건 1956년이다. 광대싸리(갈잎떨기나무에 속한다) 뿌리에서 천연물 화학자들이 추출해서 구조를 밝혔다. 그리고 2006년 세큐리네가 분자 두 개로 이뤄진 이합체인 플루게닌A의 구조가 알려졌고, 그 후 많은 소중합체 세큐리네가 천연물이 추출되었다. 최초 추출 이후 60년 이상, 단위체 세큐리네가 천연물에 대한 연구는 활발히 이루어져 왔지만, 탄소-탄소 결합으로 연결된 이합체 세큐리네가 천연물의 합성은 성공한 적이 없었다. 그런 가운데 2017년 4월에 한순규 교수와 전상빈 학생이 최초로 성공한 것이다.
   
   논문은 저명한 화학 학술지 JACS(미국 화학회지)에 2017년 실렸다. 한 교수는 “알칼로이드의 합성은 난이도가 높다. 세큐리네가 알칼로이드는 3차 아민을 이루는 질소 원자를 포함하는데, 아민 작용기는 성질이 고약하다. 아민 작용기 자체의 반응성이 커서 일어나야 할 다른 반응을 못 일어나게 한다. 플루게닌C의 합성은 난이도가 높아 부임 초에는 도전하기가 망설여지기도 했다”라고 말했다.
   
   소중합체 세큐리네가 알칼로이드가 무엇이기에 그는 매료되었을까. 소중합체 세큐리네가 알칼로이드군에 속한 분자들은 세큐리네가 단위체 분자가 두 개에서 다섯 개까지 연결된 구조를 가진다. 단위체 세큐리네가 분자 사이의 탄소-탄소 결합만 형성하면 되기에 언뜻 보면 단순해 보이는 문제인데, 두 개의 분자를 이을 방법이 없었다. 이는 새로운 문제였고, 도전해볼 가치가 있었다. 한 교수 팀은 보고된 다양한 방법으로 합성을 시도했다. 전이금속 촉매나 라디칼 반응을 다 해봤지만 안됐다. 그러다 결국 2017년 ‘가속화된 라우훗-쿠리어(Rauhut-Currier) 반응’이라는 걸로 성공했다.
   
   나는 좀 더 설명해 달라고 했다. 그는 “이걸 어떻게 하나, 좀 어려운데”라며 잠시 주춤했다. 그리고 라우훗-쿠리어 반응, 마이클 수용체(Michael acceptors), 친(親)핵체 촉매와 같은 화학 단어를 사용해가며 화학 특강을 시작했다.
   
   “라우훗과 쿠리어 반응은 프랑스 화학자 라우훗과 쿠리어가 1960년대 알아냈다. 라우훗-쿠리어 반응은 마이클 수용체와 친핵체 촉매가 있을 경우에 일어난다. 두 개의 마이클 수용체 사이에 탄소-탄소 결합을 형성한다. 태생적인 한계 때문에 현장에서 그렇게 많이 쓰이지 않았다. 반응성이 낮고, 특정 반응이 일어나게 하는 선택성이 안 좋았다. 예컨대 라우훗-쿠리어 반응에서는 분자 간 결합이 두 번 순차적으로 일어난다. 분자 간 결합이 두 번이나 있어야 하다 보니, 반응이 잘 일어나지 않는다. 분자와 분자란 공간적으로 떨어져 있기 때문이다. 우리 팀은 라우훗-쿠리어 반응을 이용하되, ‘분자 간 반응’ 횟수는 한 번으로 줄이고, 다른 한 반응은 ‘분자 내 반응’으로 만들었다. 분자 내 반응은 분자 간 반응에 비해 일어날 확률이 높다. 두 개의 서로 다른 분자는 자유롭게 움직이나, 분자 내 반응이 되면 반응 작용기 사이를 억지로 잡아놓는 게 되기 때문이다. 이걸 가능하게 한 결정적인 아이디어는, 친핵체 작용기를 마이클 수용체에 붙인 것이다. 친핵체 작용기를 붙이니 반응이 연쇄적으로 일어났다. 도미노가 쓰러지듯이 반응이 일어났다. 이게 ‘가속화된 라우훗-쿠리어 반응’이다. 논문이 발표된 후 굉장히 복잡한 구조를 우아하게 만들었다는 평을 동료 화학자로부터 들을 수 있어서 기뻤다. 12단계 만에 플루게닌C의 전합성을 완성할 수 있었다.”
   
   
   박사과정 때부터 이어오는 합성의 꿈
   
   그가 세큐리네가 합성에 처음 관심을 가진 것은 앞서 박사과정을 수행하던 미국 MIT에서다. MIT 화학과는 박사과정 4년 차 때 졸업 요건 중 하나로 ‘연구제안(original proposal)’을 하도록 한다. 박사과정 동안에는 지도교수의 관심 분야를 연구하지만, ‘연구제안’을 통해 독립적인 연구자가 되면 하고 싶은 새로운 연구 아이디어를 생각해 보도록 하는 것이다. 이때 한순규 박사과정 학생은 수프루티코신(suffruticosine)이라는 이합체 세큐리네가 알칼로이드군에 속하는 분자를 합성할 것이라고 발표했다.
   
   “박사과정 4년 차 학생 때부터 세큐리네가 알칼로이드 천연물을 합성하겠다는 꿈이 시작된 거다. 지금 나는 학생 때 꿈을 실현하고 있고 수프루티코신 합성에 대한 연구도 현재진행형이다. 수프루티코신을 연구하는 과정에서 알로세큐리닌(allosecurinine)을 위치 선택적으로 산화시킬 수 있는 기술을 창안했다. 2017년 플루게닌C 합성 성공에 이어, 이 발견을 바탕으로 지난 2월 세큐아마민A, 플루비로사온A 및 B의 합성도 해냈다. 이 연구 내용은 독일 화학회지 앙게반테 케미에(Angewandte Chemie)에 실렸다. 이 연구는 내 연구실의 강규민 학생과 이희윤 교수 연구실의 이상현 학생이 공동으로 진행했다.”
   
   한 교수 방에 붙어 있는 ‘소중합체 세큐리네가 천연물군’을 소개한 인쇄물에는 플루게닌C를 포함해 모두 34개의 천연물이 있다. 한 교수 그룹은 이제 세큐리네가 천연물을 인공합성할 수 있는 열쇠를 손에 쥔 것일까. 그렇지 않았다. 다른 분자들은 ‘가속화된 라우훗-쿠리어 반응’으로 합성할 수 없었다. 합성을 시도했으나 실패했다. 2017년 플루게닌C를 합성했던 전상빈 학생은 3년간 다른 방식을 시도하며 탄소-탄소 결합을 만들 수 있는 방법을 찾았다. 이를 통해 플루게닌D와 플루게닌I 합성에 성공했다. 그는 인터뷰 당일 아침 학술지에 이 내용을 투고했다고 한다. 한 교수는 “이제는 소중합체 세큐리네가 천연물 전부를 합성할 수 있는 근본적인 핵심 노하우를 얻었다. 그래서 이 분야는 우리가 세계 선두주자이다. 이 분야를 개척하고 선두를 유지하고 있다. 신바람 난다”라고 말했다.
   
   한순규 교수는 카이스트 화학과를 졸업하고 2006년 미국 MIT에서 박사 공부를 하며 천연물 전합성을 시작했다. 당시 그가 만든 천연물은 아젤라스타틴(agelastatin)이었다. MIT 지도교수(모 모바사기)는 당시 한 학생과 함께 아젤라스타틴을 만들라고 했다. 더스틴 시겔(현재 제약업체 길리어드의 코로나19 치료제 ‘렘데시비르’ 개발 책임자)이 그간 만들어 왔으니 6개월 정도 더하면 연구가 끝날 거라고 했다. 그게 4년이 걸렸다. 그는 “나의 박사과정은 암흑기였다. 아무리 해도 합성이 안 됐다. 실험이 계속 안 되니 나중에는 마음이 피폐해졌다. 진짜 힘들었다. 아침에 일어나기가 싫을 정도였다. 오늘도 실패할 텐데 하는 생각이 들어서였다”라고 말했다.
   
   한순규 교수는 그때 배운 게 있다고 했다. “4년을 실패의 연속이라고 생각했으나 그게 아니었다. 결과가 안 나오면 실패하는 것이라는 건 잘못된 사고다. 그래서 학생들에게 100% 성공할 수 있는 리서치 방법이라며 이렇게 알려준다. ‘실험하기 전 가설을 세워라. 가설에 따라 실험을 디자인하라. 실험 결과는 가설과 일치하거나, 일치하지 않을 것이다. 일치하지 않으면 얻어진 데이터와 일치하는 새로운 가설을 세워라. 새로운 가설을 만들어낸다는 건, 연구가 진리에 가까워진다는 것이다. 그러면 실패라는 건 없다.’” 한순규 교수의 전합성 이야기, 흥미로웠다. 유레카!

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