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[2618호] 2020.07.27
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[과학 연구의 최전선]항암제 만드는 이혁 화학연 연구본부장

photo 김종연 영상미디어 기자
‘항암제 개발’이 한국화학연구원 이혁 박사(의약바이오연구본부 본부장)가 하는 일이다. 화학연구원 연구자들과 개발한 대장암 치료물질을 2019년 이스라엘 업체에 기술이전한 바 있다. 대덕연구단지 내 그의 사무실로 지난 7월 1일 찾아갔더니, 방의 안쪽 벽에는 분자구조식과 세포 내부 그림이 가득했다. 이 박사가 이끄는 화학연구원 의약바이오연구본부는 연구자 수가 250명이나 된다. 박사급 연구자만 100명이다. 이들 중에는 코로나19 바이러스 치료제를 연구하는 이들도 있다. 코로나19 관련 연구가 궁금한 건 당연하다. 이혁 박사는 코로나19 백신이나 치료제 개발과 관련해서는 말하길 조심스러워했다. 이 박사는 “코로나19 바이러스 치료제나 백신은 개발하는 데 몇 년이 걸릴 거라고들 한다”라는 정도만 말했다.
   
   
   이스라엘 기업에 치료물질 기술이전
   
   그는 2004년 12월 화학연구원에서 일하기 시작했으며, 그때부터 신약 개발하는 화학자가 되었다. 화학연구원에 오기 전에는 유기합성법을 개발하는 연구를 했다. 화학연구원에 와서는 그런 합성법을 갖고 응용하는 일, 즉 신약 개발을 해왔다. 이 박사가 처음으로 한 신약 개발 연구는 골다공증 치료제다. 골다공증은 나이 많은 여성에게 흔하다. 그는 2년 이상 연구해 골다공증 치료에 쓰일 수 있는 물질을 만들었다. 그리고 이 물질을 약으로 만들기 위해 제약사를 찾았다. 하지만 제약업체 모두가 고개를 가로저었다. “골다공증 치료제 개발에는 임상 비용이 많이 들어간다”는 이유였다. 항암제의 경우 임상시험을 하면 효과가 있는지 없는지 빨리 확인할 수 있지만 골다공증은 그렇지 않다는 것이었다. 임상 기간이 길어 효과를 빨리 확인할 수 없기 때문에 비용이 급증한다는 것이 제약사의 말이었다. 이 박사는 “그래서 글로벌 제약업체 중에 골다공증 치료제를 개발하는 곳이 드물다”고 했다.
   
   그는 이후 항암제 개발에 나섰다. 2007~2008년 무렵이었다. 그리고 내내 항암제에 집중하고 있다. 이 박사는 “신약 연구에서 중요한 건 목표 단백질을 잡는 것이다. 이게 연구의 출발점이자, 매우 중요한 부분이다. 목표 단백질을 잡으려면 그 단백질이 세포 내에서 어떤 메커니즘으로 작동하는지를 알아야 한다”라고 말했다. 그동안 그가 항암 치료를 위해 공략한 단백질은 CK2(2009년 연구 시작), PAK4(2010~2013년 연구), 티닉(TNIK·2014~2018년), DYRK1(2017년 시작)이다. 이 중 티닉 단백질 연구에서 가장 큰 성과를 일궈냈다. 앞에서 말한 대로 이스라엘 기업에 치료물질을 기술이전한 게 바로 티닉억제제다.
   
   
   글리벡 등 항암제 쏟아져
   
   그는 항암제 중에서도 ‘키나아제 저분자 억제제(Kinase Small Molecule Inhibtors)’ 연구자다. 그의 방 벽에 붙어 있던 인쇄물 중 하나에는 ‘미국 식품의약처(FDA)가 승인한 키나아제(Kinase) 저분자 억제제 의약품 2010-2018’이라는 글씨가 보인다. 수십 개의 의약품 이름과 약품의 핵심 분자식이 쓰여 있다. 이 박사는 그중 하나를 가리키며, “이게 백혈병 치료제로 유명한 ‘글리벡(Gleevec)’”이라고 했다. 글리벡은 스위스 제약업체 노바티스가 개발했으며 ‘마법의 탄환’이란 책으로 소개되었다. 약값이 비싸 논란이 되기도 했다. 이 박사는 “글리벡이 키나아제 저분자를 이용해 개발한 첫 번째 항암제다. 만성 골수성 백혈병에 효과가 있어, 2001년에 승인됐다. 당시 노바티스 경영진이 약을 개발해야 할지 말지 고민을 많이 했다고 알고 있다. 키나아제 저분자를 이용한 항암제는 글리벡이 처음이었고, 판매시장이 작을 것으로 예측되었기 때문이다”라고 말했다.
   
   키나아제를 목표물로 하는 항암제 개발이 항암제 신약 부문에서 여전히 주목을 끌고 있다. 이 박사는 자료를 찾아보더니 “2001년부터 2010년까지는 9개 신약이 FDA로부터 승인받았고, 2010년 이후에는 1년에 3~4개씩, 최근에는 매년 7~8개까지 승인받고 있다”라고 말했다.
   
   키나아제는 세포 내 신호전달에 관여하는 단백질이다. 한국말로는 인산화효소라고 한다. 이 단백질은 다른 단백질에 신호를 전달할 때 인산을 건넨다. 그 자신도 인산을 받으며, 다른 단백질에 인산을 전달한다. 그 결과 핵 안에서 특정 DNA 유전자가 단백질을 생산하도록 한다. 키나아제 단백질은 사람 몸에는 500종 이상 있다고 알려졌다. 그리고 세포의 종류에 따라 그 안에 있는 키나아제 단백질의 종류와 수는 다르다. 신약 개발자들은 서로 다른 키나아제를 목표 단백질로 삼고 있고, 그 결과 약이 된 물질들이 이혁 박사 방의 한쪽 벽에 걸려 있던 것들이다. 예컨대 글리벡은 키나아제 중에서도 Bcr-Abl 타이로신 키나아제를 공략했다. 또 변이가 일어난 EGFR 키나아제를 공략하는 폐암 치료제가 시중에 나와 있고, 유방암 치료제 아베마시클립(Abemaciclib)은 HER2 단백질을 타깃으로 한다.
   
   이 박사는 키나아제의 한 종류인 티닉(TNIK)을 타깃으로 삼았다. 티닉은 대장 세포에 많이 있다. 그래서 이혁 박사 팀이 개발한 티닉억제제 항암제는 대장암 치료제로 개발되고 있다. 티닉 단백질이 세포 내에서 인산화하면 핵 안으로 들어가 암세포가 계속 복제하도록 한다. 그러나 티닉 단백질을 억제하면 핵 안의 유전물질에 신호가 전달되지 않고, 그 결과 암세포가 무한 증식하지 못하게 된다. 이게 이혁 박사가 개발한 물질이 ‘티닉억제제(TNIK inhibitor)’라고 불리는 이유다.
   
   이 박사는 “신약 연구는 실패자를 책망하기보다는 성공자에게 박수를 보낸다. 나도 실패가 많았다. 신약 개발이 그렇다”라고 말했다. 그러면서 신약 개발이 얼마나 어려운지, 티닉억제제 항암제 개발 스토리를 들려줬다. 2012년쯤 글로벌 제약사 사노피(프랑스 기업)의 한국 연구소에서 일하는 연구자 두 사람이 화학연구원을 찾았다. 이승주 박사와 김재은 박사였다. 화학연구원과의 미팅에서 티닉을 목표 단백질로 하는 항암제 연구를 하지 않겠느냐고 제안했다. 그들은 티닉 관련 논문을 읽고, 티닉을 공략하면 항암제로 만들 수 있겠다고 판단했다고 말했다.
   
   화학연구원에서 관련 연구에 맨 먼저 착수한 사람은 생물학자인 김성환 박사다. 그는 티닉 단백질의 활동을 억제할 수 있는 화합물들을 찾았다. 이혁 박사는 “화학연구원에는 한국화합물은행이 있다. 이 은행에는 화합물 65만종이 보관되어 있다”고 말했다. 김성환 박사는 한국화합물은행에서 2000종 이상의 화합물을 뒤져서 티닉억제제로 쓸 수 있는, 즉 목표 단백질인 티닉과 결합할 수 있는 초기화합물을 찾았다. 티닉의 결합 부위가 어떤 모양인지를 알고 그곳에 결합할 수 있는 모양을 가진 화합물을 뒤진 것이다. 그 작업이 1년 정도 걸렸다. 이혁 박사가 이 프로젝트를 맡은 건 2014년쯤이다. 김성환 박사가 초기 유효물질을 발굴했다면 이혁 박사는 그걸 가지고 약으로 쓸 수 있는 화합물을 합성하는 일을 맡았다. 실험실에서 분자를 끝없이 만들고 만들었다. 이 박사의 실험실에는 박사 4명에 대학원생까지 8~9명이 일한다.
   
   
▲ 오른쪽의 암세포를 보면 핵 안에 ‘베타-카테닌’이 들어가 있다. 세포 밖에서 Wnt라는 신호를 과도하게 받으면 이렇게 된다. 이 경우, 티닉과 베타-카테닌이 결합해서 암세포로 자란다. 그러니 티닉저해제를 집어넣어 두 개가 결합하지 못하게 만든다. 암세포로 성장하지 못한다. 자료 : 연세의료원-한국화학연구원

   티닉억제제 초기물질 300개 이상 만들어봐
   
   분자를 몇 개 만들었느냐고 물었다. 이 박사가 자신의 데스크톱 컴퓨터 내 관련 폴더를 열더니 수를 세기 시작했는데, 분자들에 ‘KR-08171’과 같은 이름이 붙어 있었다. 첫 번째 파일에 있는 분자는 KR-08171까지였다. 171개를 만들어봤다는 뜻이다. 다음 파일을 열고, 또 그다음 파일을 열었다. 그는 “초기물질을 300개 이상 만들었다. 341번 물질이 선도물질이 되었다. 이 과정까지 1년 조금 더 걸렸다. 연구는 잘되었다. 처음 시작하고 7~8개월 지나서, 화합물을 150개쯤 만들었을 때부터 효능이 잘 나왔다”라고 말했다. 효능 테스트는 ‘바이오어세이(Bioassy)’라고 불리는데, 앞서 초기 유효물질 발굴 때처럼 티닉 단백질과 화합물이 얼마나 잘 결합하는지를 알아보는 것이다. 그러면 티닉억제제가 암세포를 얼마나 잘 죽이는지 확인하는 세포실험으로 넘어간다. 티닉억제제가 대장암 세포를 잘 죽이는 게 확인되면 다음은 마우스 동물실험으로 간다.
   
   면역이 없는 마우스 동물 모델에 암세포를 자라게 하고, 암세포에 합성한 티닉억제제를 집어넣어 암세포 크기가 줄어드는지 살펴본다. 초기 유효물질 발굴이 티닉 단백질과 잘 결합하는 물질을 찾는 과정이라면, 동물실험을 통해서는 선도물질이라 불리는 화합물을 얻게 된다. 동물실험은 세포실험 결과가 맞는지 확인하는 과정이다. 합성된 티닉억제제가 마우스 몸속에서 빨리 소화되거나 분해되지 않고 암세포로 잘 전달되는지, 암세포 크기를 줄일 수 있는 능력이 있는지도 알아낸다. 동물실험까지 마친 뒤에는 선도물질을 최적화하여 사람에게 적용할 수 있는 티닉억제제를 찾는 단계로 들어간다. 계속 새로운 티닉억제제를 만든다. 사람에게 잘 들을 수 있는 약물을 찾을 때까지는 계속 합성한다. 그는 “효과가 더 좋고 사람에게 잘 맞는 약물을 찾는 과정이다”라고 말했다.
   
   ‘선도물질 최적화’에서는 앞서 설명한 동물 모델을 이용한 효능 실험과 약물성 실험을 동시에 해야 한다. 비용이 많이 들어간다. 만드는 티닉억제제 중 좋아 보이는 화합물들은 효능 실험과 약물성 실험을 다 해야 하는데 비용이 만만치 않다. 약물성 실험은 하나당 300만~400만원의 비용이 들어간다. 화학연구원 내부에서 할 수도 있고, 외부의 전문업체에 맡기는 경우도 있다. 이를 통해 ‘후보물질’을 찾아낸다. 선도물질을 만들고 2년쯤 걸려서 효능은 유지하면서 약물성이 개선된 ‘후보물질’을 만들었다.
   
   
   대장암 전문가 신상준 교수와 협업
   
   이 박사는 “약을 만드는 건 융합 연구다. 많은 분야의 연구자와 협업한다. 그들과 협력을 얼마나 잘할 수 있느냐가 연구 못지않게 중요하다”라고 말했다. 예컨대 연세대 의대 신상준 교수가 이혁 박사에게는 중요한 협업 연구자다. 신 교수를 이 박사가 찾아간 건 티닉억제제의 동물실험에 들어갈 때였다. 찾아간 이유는 그가 대장암 전문 연구자이기 때문이다. 초기 유효물질을 찾은 후 대장암 세포를 얼마나 잘 죽이는지 확인하는 실험을 할 때 테스트할 수 있는 대장암 세포도 여러 종류가 있다. 그때 티닉억제제가 가장 잘 듣는 대장암 세포를 찾아야 하고, 그 대장암 세포를 왜 잘 죽이는지 연구가 필요하다. 이 실험들을 검증하고 설명하기 위해 신 교수를 찾아간 것이다. 신 교수는 이혁 박사에게 그때 이런 얘기를 했다. “세계적으로 대장암 약이 너무 없다. 기존에 나온 약은 대장암 세포에 효능이 없다. 이런 암세포를 잡기 위한 신약이 나와야 하는데, 그렇지 않아 환자들을 볼 때마다 안타깝다.” 신 교수는 대장암 항암제 시장 현황을 설명해줬다.
   
   그리고 신 교수는 티닉억제제 물질을 건네받아 대장암 세포 속에서 티닉억제제가 어떤 메커니즘으로 작동하는지를 확인했다. 특히 대장암 줄기세포를 어떻게 죽이는지 밝혀냈다. 그전까지 있던 논문에서 티닉억제제가 대장암 줄기세포를 잘 죽인다는 발표는 있었으나 왜 죽는지는 몰랐다. 이를 밝히는 연구를 신 교수가 했다. 연구하는 내내 이 박사는 임상전문의인 신 교수와 긴밀한 대화를 해야 했다. 매주 4~5차례씩 1시간 이상의 통화를 1년 이상 계속했다.
   
   그러면서 이 박사는 국내 제약사들과 접촉을 시작했다. 약으로 만들기 위해서였다. 제약사의 필요와 개발자의 연구가 잘 만나야 한다. 30개 제약사와 접촉하면서 약으로 만들어내기 위해 도움이 되는 말을 많이 들었다. 기업들과 만나면서 많은 시간을 써야만 했다. “한 회사와 한 번만 만난 것이 아니다. 한 번 만난 회사도 있지만 어떤 회사와는 4~5번 만나기도 했다. 이때는 화학연구원 기술사업실의 정두영 박사님의 도움이 정말 컸다.”
   
   한국 회사들을 만나던 중 이 박사는 2017년 미국 샌디에이고에서 열린 ‘바이오컨벤션’ 행사에 갔다. 그곳에 부스를 차리는 제약업체 30곳에 방문하고 싶다는 의사표시를 사전에 했고, 이 중 절반 정도 업체와 샌디에이고에서 미팅을 약속했다. 해외 기업과도 만나면서 기술 설명을 했고 그들의 답변을 들었다. 그들은 “연구는 잘했는데, 아직도 불충분하다. 좀 더 해 와라”라며 신약이 되기 위한 길을 가는 데 더 필요한 연구 부문을 디테일하게 지적해줬다.
   
   결국 이스라엘의 신약개발업체(accelerator) 퓨처엑스(FutuRx)에 2019년 2월 기술이전하는 데 성공했다. 퓨처엑스는 이스라엘 정부가 투자한 신약개발업체로, 제약사 존슨앤드존슨 등이 참여해서 만들어졌다. 퓨처엑스는 티닉억제제를 약으로 만들기 위해 스타트업(TNIK Therapeutic)을 만들었다. 티닉제약은 현재 전(前)임상을 준비하고 있다. 전임상이 끝나면 임상에 들어간다. 임상은 1·2·3상 단계를 밟아가며, 2상이 끝날 때쯤 글로벌 제약회사가 사가는 경우가 많다. 이 박사는 기술이전을 하고 받은 대가는 계약에 의해 밝힐 수 없다고 했다. 현금으로 왕창 받는 방식이 아니고, 회사의 지분을 일부 받았다고 한다. 또 신약이 임상 3상까지 가는 과정에서 일정한 금액을 추가로 건네받는다고만 알려줬다.
   
   이 박사는 “티닉억제제 연구 분야에서는 우리가 전 세계에서 가장 앞서 있다”라며 “앞으로 이 회사가 어떠한 전략을 갖고 개발하고 투자할지가 중요하다”라고 말했다.
   
   
   티닉억제제 개발은 한국이 최고
   
   이혁 박사는 연세대 화학과 1990년 학번이다. 유기금속반응론을 하는 전철호 교수 실험실에서 2000년에 박사학위를 받았다. 그는 석사 때는 금속촉매를 이용해서 탄소와 수소의 공유결합(C-H)을 끊어내고 다른 작용기를 붙이는 연구를 했고, 박사 때는 금속촉매를 갖고 탄소와 탄소의 공유결합(C-C)을 끊어내고 그 중간에 다른 작용기를 넣는 연구를 했다. 그리고 2001년 9월 미국 캘리포니아대학 버클리캠퍼스의 T. 돈 틸리 교수(무기화학자) 실험실로 가서 박사후연구원으로 일했다. 1년4개월 지나서는 미국 동부 뉴욕주에 있는 코넬대학에 가서 박사후연구원 생활을 했다. 지도교수는 고분자 연구자인 제프리 코츠였다. 이산화탄소를 갖고 고분자를 만드는 걸로 유명한 연구자라고 이 박사는 말했다.
   
   2004년 12월에 화학연에 들어갔고, 14년이 지나 자신이 오래 몸담아 왔던 부서의 책임자(의약바이오본부장)가 되었다. 이 박사는 관리자로 일하면서도 연구를 계속하고 있다. 최근에는 FOXM1을 표적단백질로 삼은 연구가 성과를 내고 있다. 이 단백질은 키나아제가 아니고 단백질과 결합해 암세포를 증식시키는 전사인자다. 이 박사는 “FOXM1은 유방암 세포에 많다. 우리가 연구하는 화합물은 특정 유전자가 FOXM1 전사인자에 결합하는 걸 막는다. 앞으로 좋은 연구 성과가 나오길 기대하고 있다”라고 말했다. FOXM1 단백질에 대한 연구는 세계적으로도 초기 단계이다.
   
   이 박사는 인터뷰 초기에 “나 같은 사람을 뭐 하러 취재하러 오셨느냐”며 겸손해했다. 항암제에는 사람들 관심이 많다. 고개만 돌리면 암에 걸린 사람들이 보인다. 그렇기에 이혁 박사와 같은 항암제를 개발하는 화학자는 우리에게 중요하다.

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