ⓒphoto 이경호 영상미디어 기자
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고려대 화학과 김종승 교수는 논문 피인용 횟수 기준 전 세계 상위 1%에 드는 과학자다. 2016년부터 내리 6년간 상위 1% 과학자로 선정됐다. 미국의 글로벌 학술 정보 데이터베이스 분석 서비스 업체(클래리베이트 애널리틱스)의 ‘HCR’(Highly Cited Researchers) 조사 결과다. 지난 5월 27일 고려대 연구실에서 만나기에 앞서 자료를 찾아보니 그는 원래 교사가 꿈이었다. 그는 왜 진로를 바꿨고, 어떻게 해서 정상의 화학자가 된 것일까.

김 교수는 인터뷰를 시작하자마자 “나는 약을 만드는 화학자다. 부작용 없는 항암제 합성과 더불어 난치성 질병인 알츠하이머 치료제도 연구한다”라고 자신의 연구 분야를 소개했다. 약을 화학자가 만들던가? 어리둥절해 하자 그는 “의사는 질병을 치료하는 사람이지 약을 개발하지는 않는다”고 일깨우면서 이런 얘기를 했다. “21세기 신약개발 연구는 화학기술의 꽃이라 불린다. 항생제, 무좀약, 바이러스 치료제 등 모든 질병 치료제는 화학자가 개발했다. 인류의 생명을 구하는 게 화학자다.”

그는 항암제, 그중에서도 표적항암제 개발 이야기를 먼저 들려줬다. 일반적으로 항암제는 입으로 삼키거나 정맥주사로 몸 안에 주입하면 암세포를 향한다. 암세포에 도달한 항암제는 암세포 막을 뚫고 들어가 핵을 찾아내 안으로 진입한다. 그런 뒤 핵 안에 있는 유전물질, 즉 DNA 이중나선을 망가트린다. 이중나선은 풀림현상(unwinding)이 일어난 후 DNA 중합효소가 지나가면서 염기서열을 복제하는데, 항암제는 DNA 복제 시 DNA의 풀림과 이음에 관여되는 효소(토포아이소머레이즈·topoisomerase)에 결합하여 DNA 합성을 방해한다. 다시 말해 항암제는 DNA 토포아이소머레이즈 억제제 기능을 함으로써 암세포 사멸 효과를 만들어낸다.

그런데 이 과정에 문제가 있다. 항암제가 암세포만 향하면 좋은데 멀쩡한 세포도 공격하기 때문이다. 탈모, 설사, 구토 증상은 정상세포를 항암제가 무차별적으로 공격하기 때문에 나타나는 부작용이다. 특히 모근세포는 항암제에 의해 쉽게 손상된다. 그 결과 머리털이 빠지는 부작용도 나타난다. 설사 부작용으로 체중이 20㎏씩 빠지기도 한다. 암환자는 의사에게 약이 독하니 줄여달라고 하지만 약을 절반으로 줄이면 약효가 떨어진다.

김종승 교수에 따르면, 표적항암제는 20~30년 전부터 개발됐다. 학자들 연구가 진척될수록 정상세포를 공격하는 확률이 줄어들어 지금은 암세포와 정상세포에 도달하는 비율이 7 대 3 정도 된다. 비율은 줄었지만 아직도 정상세포를 망가뜨리고 있는 것이다. 이렇게 항암제 및 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 생체 내 원하는 목표지점에 약물을 효율적으로 전달하여 치료 효과를 최적화하는 연구 분야를 DDS(Drug Delivery System·약물전달체계)라고 한다.

 

6년간 전 세계 1% 안에 든 논문 피인용 횟수

DDS 연구 방법 중 하나가 약물에 ‘타기팅(targeting·표적기)’을 결합하는 것이다. 세포는 겉면에 수용체(receptor)가 많이 있다. 수용체는 세포에 들어가려는 외부물질을 이른바 ‘몸수색’한다. 이 관문을 통과하려면 일종의 ‘통행증’이 있어야 하는데 ‘타기팅’은 약물에 붙이는 ‘통행증’과 같다. 가령 암세포 막의 수용체가 세모 모양의 타기팅을 잘 받아들인다면 세모 모양의 타기팅을 약물에 달면 된다. 반면에 세모 표지를 단 약물은 정상세포를 잘 공격하지 않는다. 이 연구를 통해 김 교수는 2012년 큰 성과를 냈다. 최고의 화학 학술지 JACS(Jounal of the American Chemical Society·미국 화학회지)에 이 연구 주제가 표지 논문으로 실렸다. 고려대 교수로 부임한 2007년부터 독보적으로 연구해온 ‘저분자 약물전달시스템(small molecule DDS)’ 연구가 결실을 맺은 것이다.

김 교수가 자신이 집중적으로 연구 중인 여성 유방암 치료제 얘기를 꺼냈다. 유방암에는 크게 세 종류가 있는데 1형, 2형은 치료제가 있으나 3형은 치료제가 없다. ‘삼중(三重)음성’ 유방암이라고 불리는 제3형 유방암은 전체 환자의 15%를 차지한다. ‘삼중음성’은 세 가지가 없다(negative)는 의미로, 제3형은 세포 표면에 에스트로겐, 프로게스테론, 표피성장인자(HER2) 수용체 중 한 가지도 없다. 유방암 1형과 2형은 이 세 가지 수용체를 갖고 있어, 그 수용체들에 맞춰 약이 개발되어 있다.

 

아직 치료제 없는 3형 유방암이 무서운 이유

김 교수는 제3형 유방암의 무서움에 대해 이렇게 얘기했다. “3형으로 진단이 나오면 ‘치료제가 없어 당신은 죽습니다’라고 의사가 환자에게 말할 수가 없다. 울음바다가 될 테니까. 그래서 얘기 안 하고, 1형과 2형 유방암 치료를 적용한다. 해보면 혹시 효과가 있을지도 모른다는 기대를 의사도 환자도 갖는 것이다. 그러나 효과가 거의 없다. 환자는 결국 치료도 안 되고 암으로 고생만 한다.”

김종승 교수가 제3형 유방암 환자의 어려움을 알게 된 것은 유방암 임상의학자인 고려대학교 구로병원 서재홍 교수로부터 안타까운 환자들의 얘기를 들었기 때문이다. 그래서 김 교수는 서 교수와 함께 삼중음성 유방암 극복을 위한 공동연구를 2년 전에 시작했다. 제3형 유방암 환자를 매일 만나는 서재홍 교수가, 약물을 만드는 화학자 김종승 교수에게 난치성 유방암 연구를 같이 해보자고 제안한 것이다. 김 교수는 “삼중음성 유방암 치료제를 개발하기 위해 엄청나게 노력하고 있다. 삼중음성 유방암은 수용체가 세포막에 없으니 약이 못 들어가는 만큼, 약이 강제로 세포막을 뚫고 들어가는 방법을 연구하고 있다”고 말했다. 신약 개발의 ‘진도’가 얼마나 나갔느냐고 묻자 김 교수는 “진도~”라고 짧은 탄식을 하더니 “연구라는 게 하다가 실패하고 또 실패하고 그런다. 한 30~40% 되나?”라고 답했다.

김종승 교수는 “또 하나의 이슈가 있다”면서 3형 유방암 치료제 외에 자신이 진행 중인 또 다른 ‘획기적인 연구’를 소개했다. 그에 따르면 항암제는 독약이다. 일종의 극약이기에 암이 빨리 낫고 싶다고 항암제를 많이 먹으면 큰일이 난다. 그의 또 다른 연구는 바로 이 항암제의 위험성을 우회하는 것과 관련이 있다. “항암제는 언제나 위험성을 갖고 있다. 항암제를 쓰지 않고 다른 일반약을 써서 암을 치료하면 얼마나 좋겠는가. 예컨대 값싸고 안전한 항생제를 복용해서 항암제를 대신할 수 있다면 엄청난 이슈일 것이다. 그걸 우리가 해냈다. 항생제를 사용해서 항암제 역할을 하는 방법을 찾아냈다.”

항생제를 항암제로 쓰는 연구 결과를 담은 논문은 미국의 화학 학술지 ‘Chem’ 6월 11일 자에 실릴 예정이다. 온라인에는 이미 논문이 떴고, 해당 연구 관련 한국특허와 국제특허도 제출했다.

항생제와 항암제는 어떻게 다를까. 흔히 ‘마이신’으로 불리기도 하는 항생제는 감기에 걸렸을 때도 처방을 받지만 항암제는 일반인들이 잘 모른다. 김 교수는 “항생제는 가격이 싼 반면 항암제는 가격이 무척 비싸다. 면역 항암제의 경우는 가격이 회당 630만원에 달한다”라고 말했다.

 

 

 ⓒphoto 김종승 교수
ⓒphoto 김종승 교수

 

세포 내 미토콘드리아 공격하는 항생제 기반의 항암제

김종승 교수팀가 항생제로 암세포를 공략한 전술은 암세포 핵을 무기력화하는 기존의 항암제 방식이 아니다. 항생제는 암세포 내에 있는 미토콘드리아를 공격한다. 미토콘드리아는 세포에 ATP라는 에너지를 공급하는 세포 내 에너지 공장이다. 세포에 따라 수백에서 수천 개씩 들어 있다. 미토콘드리아가 파괴되면 에너지 고갈로 해당 세포는 죽는다.

김종승 교수가 개발한 항생제 기반의 항암제에도 ‘타기팅’이 결합되어 있다. 앞에서 표적항암제에 ‘타기팅’을 결합한다고 했는데, 이번에는 항생제 성분에 타기팅을 도입한 것이다. 타기팅을 단 항생제 성분이 표적에 반응할 수 있는 암세포를 찾아가 내부로 진입한 후 핵이 아니라 미토콘드리아를 공격하는 것이다. 그러면 미토콘드리아는 활성산소를 내놓고, 활성산소가 다시 라디칼(radical)이라고 해서 미토콘드리아를 손상시킨다.

암세포의 핵 대신 미토콘드리아를 공격하면 암의 재발을 막을 수 있는 특별한 효과도 거둘 수 있다. 핵을 공격하는 현재의 항암제는 암 재발이 문제다. 암세포 핵 안의 DNA를 파괴 내지 무력화했다고 생각했는데 이게 유전자 변이를 통해 항암제에 내성을 갖고 다시 ‘정상’으로 돌아가는 경우가 있기 때문이다. 반면 미토콘드리아는 한번 파괴되면 세포가 회복할 수 없는 상태로 망가지기 때문에 암의 재발이 없다. 게다가 항암제를 복용하면서 겪는 극심한 설사, 그로 인한 체중감소 같은 부작용도 없다.

김 교수는 미토콘드리아를 공격하는 항암제는 ‘대사항암제’에 속한다고 정의했다. 항암제는 1세대인 일반 화학항암제, 2세대인 표적항암제, 3세대인 면역항암제, 그리고 4세대인 대사항암제 순으로 개발되어 왔다. 3세대 항암제인 면역항암제의 경우 우리 몸 안의 면역세포인 T세포와 관련이 있는데 3세대 항암제에 대한 김 교수의 설명은 이랬다. “면역세포는 암세포를 발견하면 잡아먹지만 암세포도 영리하다. 면역세포에 선글라스를 씌운다. 선글라스를 썼기에 면역세포는 암세포를 잘 보지 못한다. 면역세포가 암세포를 보면 너는 누구냐라고 ‘관문(觀問)’을 할 수 있어야 하는데 선글라스를 쓰면 관문을 못 한다. 그런데 면역항암제를 투여하면 관문 기능이 살아난다. 암세포가 면역세포에 선글라스를 씌우지 못하기 때문이다. 때문에 면역항암제는 관문억제제라고 한다. 상품화된 약으로는 키트루다, 옵티보와 같은 게 있다. 키트루다는 시중 가격이 630만원, 옵티보는 1000만원인 걸로 알고 있다.”

김 교수가 이번에 개발한 4세대 대사항암제는 이 3세대 연구를 건너뛰고 4세대 개발로 직행한 결과다. 대사, 즉 물질대사는 생체의 세포에서 일어나는 모든 화학 반응을 가리킨다. 에너지를 사용하는 세포의 활동을 대사라고 볼 수도 있는데, 대사항암제는 이 세포의 대사활동을 차단해 세포가 기능하지 못하도록 한다. 김종승 교수팀의 전략은 ‘생체의 에너지 화폐’라고 불리는 APT를 생산하는 미토콘드리아를 망가뜨림으로써 세포의 대사를 막고 결국 암세포를 죽게 만드는 것이다.

김 교수는 항생제 기반의 대사항암제로 불치 유방암인 삼중음성 유방암도 공략할 태세다. 그가 4세대 항암제를 위해 연구한 항생제는 사이프로플록사신(ciprofloxacin)인데 “유방암과 대장암에 효과가 있다”고 한다. 특히 “삼중음성 유방암 암세포 치료에는 70%의 효과가 있다”는 것이 김 교수의 말이다. “나는 요즘 이 연구의 성공으로 굉장히 흥분해 있다. 동물실험 결과가 유의미하게 나왔을 때 잠을 못 이뤘다.” 하지만 유방암 신약이 임상시험까지 가려면 적어도 2년은 있어야 한다.

김 교수는 자신의 또 다른 주요 연구인 알츠하이머에 대해서는 “학계의 연구가 진전이 없다”면서 고개를 절레절레 흔들었다. “알츠하이머는 진단부터 어렵다. 진단을 위한 장비 및 키트가 없다. 예컨대 피를 뽑아 검사한다는 건 상상도 못 하고 있다. 현재는 기억력이 쇠퇴한 노인을 상대로 의사가 이것저것 물어보는 인지기능 검사 정도의 문진표를 통해 알츠하이머 환자라고 진단하는 수준이다.”

학계의 알츠하이머에 대한 연구가 어려운 것은 그 기전이 복잡하기 때문이다. 뇌세포막에는 세포 밖으로 뻗어 나온 에이베타(Aβ) 단백질이라는 게 무수히 많다. 이 단백질 가닥은 베타 세크리타제에 의해 끊어진 후 시간이 지나면서 단백질 조각들이 세포 주변에 모인다. 수개에서 수십 개 모였을 때를 ‘올리고머(oligomer)’라고 한다. 시간이 더 지나면 조각들이 더 뭉치고 자기들끼리 꼬이면서 ‘에이베타 응집체(Aβ fibril)’라는 걸 만든다. 일종의 단백질 덩어리다. 이 단백질 덩어리는 에이베타 플라크를 형성하고, 이 에이베타 플라크가 신경세포 기능을 손상시킨다고 학자들은 생각해왔다. 특히 에이베타 단백질이 엉킨 것들은 신경세포의 세포체에서 뻗어 나온 가지와 같은 축색돌기(axon) 주변에 모여 있다. 이 축색돌기는 다른 세포로 신호를 전달하는 역할을 하는데 시간이 지나면서 에이베타 단백질 덩어리 때문에 축색돌기가 끊어지고 이로 인해 기억이 점차 사라지고 인지능력이 떨어진다고 생각해왔다. 이 같은 가설 아래 그동안 알츠하이머 연구 방향은 ‘단백질 조각들 엉키지 않게 하기’ ‘엉키면 풀어헤치기’라는 두 갈래로 진행됐다고 한다.

김 교수는 “단백질 조각들이 뭉친 걸 풀어헤치는 법, 뭉치지 못하게 하는 법이 해외 저명 학술지 네이처나 사이언스에 엄청나게 발표되었다. 쥐 실험에서 성공해 이 사람 노벨상 받겠구나 해서 요란했다. 그런데 사람에게 적용해 보니 안됐다. 대실패로 끝났다”라고 말했다. 결국 “알츠하이머 치료제는 아직 없다”는 것이다.

김 교수에 따르면, 현재 알츠하이머 연구자들은 기존의 연구 방향에 대해서도 회의적이 되었다. 그리고 처음으로 돌아가 단백질 조각이 엉킨 게 알츠하이머의 원인인지부터 다시 보기 시작했다는 것이다. 그간 몇십 년은 에이베타 응집체가 문제였다고 생각했는데, 그게 아니고 에이베타 응집체가 만들어지기 전 단계인 올리고머가 범인이 아니냐는 쪽으로 보면서 3년 전부터 관련 연구가 집중적으로 행해지고 있다고 한다. 김 교수는 “나 역시 올리고머가 신경세포 주변에 몰려 있는지를 탐지하는 연장을 만들고 있다”라고 말했다. 신경세포 인근에 올리고머가 있으면 이를 탐지하고 형광을 내는 형광탐침을 개발 중이라고 한다. 김 교수의 연구 테마를 전체적으로 보면 항암제 개발이 70%, 알츠하이머 연구가 30% 정도의 비율로, 연구실은 4개의 신약개발 화학 팀과 그 물질을 갖고 세포 및 동물 실험을 하는 바이오 팀 1개로 구성돼 있다고 한다. 박사후연구원만 6명인 큰 연구실이다.

 

“임상시험 통과하는 신약 만들겠다”

김종승 교수는 공주사범대학 화학교육과 1982년 학번이다. 사범대학을 졸업하면 교사가 될 수 있었으나, 공부를 더 하고 싶어 충남대 화학과 대학원에 진학해 석사공부를 했고, 이후 화학연구원에서 잠시 연구원으로 일하기도 했다. 1989년 미국 댈러스 서쪽 러벅(Lubbock)에 있는 텍사스공과대학으로 유학 가서 거대분자를 공부했고 1993년에 학위를 받은 뒤 휴스턴대학에서 1년간 박사후연구원으로 일하며 이론유기화학을 공부했다. 그러던 어느 날 미주한국일보에 나온 건양대(충남 논산 소재) 교수채용 광고를 보고 응해 1994년 건양대 교수로 부임했다. 그는 “건양대에서 열심히 했다”라고 말했다. 부인이 약학을 전공했기에 약국 문을 열고 닫아주는 ‘셔터맨’ 일도 했다. 건양대에서 9년간 근무하면서 중금속을 검출하는 캘릭스아젠 합성을 연구하다 2003년 단국대로 옮겼고 4년 후인 2007년 고려대 교수로 왔다. 고려대에 와서 거대분자 합성, 즉 유기화학에서 생(bio)유기화학으로 연구 영역을 확대했다. 그가 하고 있는 항암제와 알츠하이머 연구가 생유기화학 분야이다.

김종승 교수는 그간의 연구 업적을 인정받아 많은 상을 받았는데 “그중에서도 인촌상 수상이 제일 기억에 남는다”라고 했다. 그는 인터뷰 말미에 “신약을 꼭 만들고 싶다. 임상시험을 통과하는 신약을 만들겠다”라고 말했다. 신약 개발이 얼마나 어려운지는 잘 알려져 있다. 한국 제약회사는 손에 꼽을 만한 기록을 갖고 있을 뿐이다. 그가 연구한 항생제로 만든 항암제 신약이 바이오벤처와 만나 결실을 맺기를 기대한다.

최준석 선임기자
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