ⓒphoto 이신영 영상미디어 기자
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카이스트 87학번, 카이스트 박사(1997), SK케미칼 연구원(1997~2001), 하버드대 의과대학 박사후연구원(2000~2002), 하버드대학 화학과 박사후연구원(2002~2005), 그리고 2005년 이후 성균관대학 화학과 교수로 근무. 류도현 성균관대 교수가 걸어온 화학자의 길이다. 하버드대학에서 박사후연구원으로 일했다는 건 그의 카이스트 박사과정 때의 연구 실적이 좋았다는 얘기다. 지난 10월 8일 수원에 있는 성균관대 자연과학캠퍼스 내 연구실로 류도현 교수를 찾아갔다. 그의 방에는 낯선 백인 남자의 사진이 액자에 걸려 있었는데, 하버드대학 화학과 박사후연구원 시절 은사라고 했다. 일라이어스 제임스 코리 교수(1928년생). 1990년도 노벨 화학상 수상자로 유기합성 분야의 대가다.

하버드대 의대와 화학과서 박사후연구원

류 교수는 노트북을 꺼내 자신의 연구를 요약한 슬라이드를 띄우면서 “서울대 화학부에 가서 세미나 한 것”이라고 말했다. 지난 9월 24일 서울대 학생들과 온라인으로 만났다고 한다. 슬라이드 제목에는 ‘광학이성질체’ ‘COBI 촉매’ ‘다이아조 화합물’ 등 그의 연구를 표현하는 낯선 키워드들이 들어 있다. 그의 실험실(Lab) 이름은 ‘천연물 합성 연구실’. 자연이 만든 유용한 물질을 실험실에서 대량으로 합성하는 방법을 찾는 게 ‘천연물 합성’ 연구다. 그런 연구 목표의 구체적인 모습은 ‘카이랄 분자 소재 합성’이다.

카이랄 물질은 2차원 구조만 보면 두 개가 같아 보이는데, 3차원 입체 구조를 보면 서로 구분된다. 3차원 구조가 다른 두 개 물질을 ‘오른손 물질’과 ‘왼손 물질’이라고도 한다. 사람의 왼손과 오른손은 비슷해 보이나 다르다. 한 손을 거울에 비추면 반대 손으로 보인다. 그래서 카이랄성은 거울대칭이다. 앞에서 류 교수의 슬라이드 제목에 ‘광학이성질체’라는 용어가 있었는데, 이게 카이랄성 물질을 가리킨다. 프랑스 생화학자 루이 파스퇴르가 카이랄성 물질을 1848년 처음으로 추론한 바 있다. 카이랄성 물질 두 개는 전문용어로는 R형과 S형이라고 부른다. 같은 분자 구조를 갖고 있어도 R형은 입덧방지제로 쓰일 수 있고, S형은 장애아를 낳게 하는 독성물질일 수 있다. 그러니 해당 물질의 R형과 S형을 구분해서 생산해야 하고, 각각의 성질과 부작용을 철저히 알아야 한다. 특히 약물의 경우는 그렇다.

류 교수는 “자연은 하나의 카이랄성 물질만 만들고 둘 다 만들지는 않는다. 왜 그런지 미스터리다. 가령 사람의 DNA를 이루는 당도 카이랄 물질이다. 하나의 카이랄 물질로만 되어 있다. 자연이 왜 한쪽 카이랄성 물질로만 DNA를 만들었는지 모른다. 근본적인 수수께끼다. 화학자가 풀어야 한다. 그걸 알아내면 노벨상감이다”라고 말했다.

카이랄 분자 소재를 쓰는 대표적인 분야는 의약품이다. 당뇨병 치료제 자누비아(Januvia), 혈액암 치료제 레블리미드(Revlimid)가 대표적인 카이랄성 의약품이다. 연 매출이 6조~8조원에 달한다. 류 교수는 “모든 의약품이 카이랄성을 가져야 한다. 독성 등 부작용을 피하는 건 물론이고 더 정확하게 약효를 원하는 곳에서 얻기 위해서도 카이랄성을 가진 의약품을 만들어야 한다”라고 했다. 약이 체내에 들어가면 여러 곳에 결합하고, 결합 부위에 따라 부작용이 있을 수도 있기 때문이다.

대표적 카이랄성 의약품은 자누비아

유기합성 연구자 사이에 카이랄성에 대한 관심은 2009년에 부쩍 높아졌다. 그해 프랭크 러버링(Lovering)이라는 미국인 연구자가 ‘플랫랜드로부터의 탈출’이라는 논문을 내놓았다. ‘플랫랜드(Flatland)’는 2차원 세계를 가리키며, 19세기 영국인이 쓴 같은 이름의 책이 유명하다. 러버링은 논문에서 “개발된 약 중에서 카이랄성 물질로 만들어진 게 독성이 적고 효과도 정확하다”라고 말했다. 그래서 카이랄성을 도입하는 게 바람직하다는 얘기였다. 류 교수는 “러버링의 연구는 새로운 화학 연구가 아니라 통계조사 결과였다. 카이랄성이라는 3차원성을 도입하고 2차원적인 구조에서 벗어난 후보물질들이 임상을 잘 통과해 최종적으로 의약이 되더라는 게 결론이었다. 그는 2013년에 관련 논문을 또 내놓았다. ‘플랫랜드로부터의 탈출 2’라는 제목이었다. 그 논문들이 나온 뒤 의약품 개발 때 카이랄성을 도입하는 게 중요하다는 인식이 생겼고, 관련 연구 붐이 일어났다”라고 말했다. 약효를 내는 헤테로 고리 골격 옆에 카이랄성이 있는 걸 붙이는 연구들을 하게 되었다.

속쓰림 치료제인 위장약 오메프라졸 역시 카이랄성이 없는 의약이었다. 오메프라졸은 이후 카이랄성을 가진 의약품으로 업그레이드됐다. ‘넥시움’이라는 이름으로 새로 나왔다. 신약을 내놓으면 특허기간이 10년이다. 그 기간이 지나면 시장독점 효과가 사라진다. 그런데 카이랄성을 가진 물질로 다시 내놓는다면 또 다른 10년의 신약 특허기간을 누릴 수 있다. 넥시움은 새로운 특허기간도 누릴 수 있고, 가격도 오메프라졸보다 높게 책정돼 팔리고 있다.

카이랄성 물질 합성 어려워 촉매가 중요

카이랄성 물질은 합성이 어렵다. 의약화학자가 만들기는 쉽지 않다고 했다. 그러니 류 교수와 같은 유기합성 연구자가 만든다. 유기합성 연구자가 카이랄 분자 소재 라이브러리를 개발하면, 약을 만드는 의약화학자들이 가져다 쓴다. 류 교수는 카이랄 분자 소재들을 효율적으로 합성하는 방법을 찾아왔다. 그는 이를 위해 카이랄 촉매들을 개발했고, 그 촉매를 갖고 카이랄 분자 소재를 합성해왔다. 류 교수에 따르면, 카이랄 촉매는 크게 세 종류로 분류할 수 있다. 전이금속 촉매, 유기분자 촉매, 효소 촉매다. 전이금속 촉매는 로듐과 같은 금속을 사용하며 반응을 잘 일으키는 장점이 있다. 전이금속 촉매를 사용해서 카이랄 분자를 만드는 연구를 하는 한국 화학자로는 장석복 카이스트 교수(IBS 분자활성촉매반응연구단장)와 윤재숙 교수(성균관대)가 있다.

유기분자 촉매는 무엇보다 가격이 싸다는 장점이 있다. 류 교수는 L-프롤린(Proline)이라는 아미노산을 촉매 재료로 쓰는데 L-프롤린은 약국에서도 살 수 있으며 가격이 매우 싸다. ㎏당 35달러여서 금속 촉매로 많이 사용하는 로듐(g당 343달러), 팔라듐(g당 74달러) 가격의 1만분의 1 수준이다. 그리고 금속 촉매는 독성이 있을 수 있으나 유기분자는 그런 게 없다. 물론 단점이 있다. 유기분자 촉매의 단점은 반응이 일어나는 정도인 활성도가 금속 촉매에 비해 떨어진다는 것이다. 이 분야 연구자는 아직 많지 않다. 2000년대 초에 이 분야 연구가 시작되었다. 류 교수는 “중국에서 유기 카이랄 촉매 개발을 어마어마하게 한다”라고 말했다. 또 다른 카이랄 촉매인 효소 촉매는 연구가 시작된 게 매우 오래되었고, 대표적인 것으로는 에스테라제가 있다.

류 교수는 지금까지 카이랄 유기분자 촉매를 세 개 만들었다. COBI, PBO, CBA라는 이름이다. ‘COBI’라는 단어는 앞에 류 교수가 서울대 화학부에 가서 발표한 슬라이드 제목에 들어 있는 키워드 중 하나였다. COBI는 류 교수가 만든 대표적인 카이랄 촉매다. COBI를 포함한 세 촉매는 모두 L-프롤린을 골격으로 갖고 있다. 프롤린은 아미노산 20가지 중의 하나이며, 그 앞에 ‘L’이라는 알파벳이 붙은 건 프롤린이 특정한 카이랄성을 가졌음을 보여준다. ‘L’ ‘D’ 표기는 ‘R형’과 ‘S형’ 표기가 나오기 전의 카이랄성 물질 분류법이다.

류 교수 그룹은 프롤린을 골격으로 하는 유기 촉매 개발에 초점을 두고 연구해 왔다. COBI 카이랄 촉매는 미국 하버드대학 화학과 코리 교수의 실험실에서 박사후연구원으로 일할 때인 2002년부터 만들었다. 코리 교수가 노벨 화학상을 받은 건 COBI와 구조가 비슷한 CBS 촉매를 개발한 공로를 인정받은 것이었다. PBO 촉매는 2015년에, CBA는 2017년쯤 개발했다. 세 유기분자 촉매의 차이에 대해 류 교수는 “반응하는 물질이 다르다”라며 “반응에는 산이 필요한 반응과 염기가 필요한 반응이 있다”라고 말했다. 산에 작용하는 촉매는 COBI(루이스산)와 CBA(브론스테드산)이고, PBO는 염기반응에 사용한다.

류도현 교수는 “유기분자를 갖고 카이랄성 촉매를 만드는 기술은 내 연구실이 세계 수준이라고 생각한다”라고 말했다. 그의 주요 경쟁자는 동아시아에서 보면 일본 교토대학 대학원 약학연구과의 마루오카 게이지(丸岡啓二) 교수 그룹, 중국 쓰촨(四川)대학의 펑 샤오밍(Feng Xiaoming) 교수 그룹이다.

세계 최고 화학회지 표지논문 써

카이랄 반응을 일으키는 촉매를 개발했으니, 이제 이걸 갖고 카이랄성을 갖는 물질을 만들 차례다. 원하는 물질을 얻어내기 위해서는 많은 단계의 중간 반응을 거쳐야 한다. 하지만 류 교수는 연속반응이 일어나도록 했다. 그가 서울대 화학부에 가서 세미나를 했을 때 발표한 슬라이드 제목에 들어 있던 키워드 하나가 또 나왔다. 그건 ‘연속반응’이다. 류 교수는 “연속반응은 한번 반응이 일어나면 계속해서 반응이 일어나는 것이다. 반응물질을 잘 고르는 등 전략을 잘 짜면 연속반응이 일어나게 할 수 있다. 연속반응은 영어로 ‘Domino reaction(도미노 반응)’이라고 한다. 도미노가 연쇄적으로 쓰러지듯이 반응이 일어난다는 것이다”라고 설명했다.

연속반응을 일으키게 하는 연구에서 그의 명성은 2019년 그가 ‘어카운트(Account) 논문’을 쓴 데서 확인된다. ‘어카운트 논문’은 한 분야 화학자가 직접 자신의 연구를 정리해서 학술지에 발표한다. 한 분야에서 실적을 인정받은 사람을 화학학술지 ‘어카운트 오브 케미컬 리서치(Accounts of Chemical Research)’가 초청하는 경우에 쓸 수 있다. 류 교수는 “그동안 만들기 어려웠던 것들을 만들어내 학술지에 보고해왔다. 그렇기에 어카운트 논문에 그런 내용을 정리할 수 있었다”라고 말했다.

그는 연속반응을 일으키는 초기물질로 다이아조(Diazo) 화합물을 많이 사용했다. 다이아조 화합물은, 질소원자가 두 개 들어가 있는 다이아조기(N2=)를 가진 화합물이다. 카이랄성이 없는 다이아조 화합물과 다른 화합물을 섞고, 거기에 COBI와 같은 카이랄성 촉매를 넣으면 원하는 카이랄 물질을 만들어낼 수 있다.

류 교수는 그간 학술지에 표지논문 몇 개를 쓴 게 있다고 했다. 미국 화학회지 ‘JACS’와 독일 화학회지 ‘앙게반테 케미’는 세계 최고의 화학학술지다. 거기에 논문이 실려도 기쁜데, 더구나 이들 학술지에 표지논문으로 채택됐다니 대단하지 않을 수 없다. 독일 화학회지인 앙게반테 케미에 2017년 표지논문으로 낸 걸 보자. 삼각형 구조를 가지고 자연에는 드문 칠각형 구조(2,5-다이하이드로옥세핀)를 만들어냈다고 발표했다. 류 교수에 따르면 유기화학에서 삼각고리는 에너지적으로 불안정한 구조여서 고리가 풀리려고 한다. 류 교수 그룹은 삼각고리 만드는 연구를 많이 했다. 삼각고리를 만들어 연속반응에 응용했고, 그랬더니 고리가 열리며 예상치 못하게 칠각형으로 바뀌었다.

“내 그룹의 칠각형 합성법 논문을 앙게반테 케미는 VIP논문으로 선정했다. 그만큼 높은 평가를 받은 것이다. 자연에는 오각형, 특히 육각형이 많다. 몸속의 호르몬도 육각형이다. 유기화합물은 육각형 구조가 가장 안정된 구조다. 자연에 가장 많이 있는 이유도 그 때문이다. 가령 설탕(糖)도 육각형 두 개가 연결된 거다. 설탕에 오각형 구조는 있는데, 칠각형은 없다.”

나는 칠각형을 만든 게 왜 그리 대단한지 이해하지 못했다. 류 교수는 이렇게 설명했다. “자연에 없는 걸 만들면 그게 의약이 될 수 있다. 박테리아는 육각형을 인식한다. 육각형 구조를 가진 설탕이 몸에 들어오면 그 육각형 고리를 자른다. 소화시킨다. 그런데 칠각형이 들어오면 자르질 못한다. 박테리아가 그걸 먹으면 잘못해서 죽을 수 있다. 칠각형이 박테리아를 죽게 만든다. 그러면 약이 된다. 이게 약의 원리다.”

류 교수 그룹이 삼각형 고리를 만드는 반응은 2011년에 알아냈고, 그 연구는 미국 화학회지 JACS에 실렸다. COBI 촉매를 써서 다이아조 화합물과 불포화 알데히드를 반응시킨 결과다. 고리 하나마다 카이랄성 작용기가 달려 있으니, 카이랄성 작용기가 모두 3개인 화합물을 만들었다. 류 교수는 “그때까지 카이랄성 세 개를 가진 화합물은 없었다”라고 말했다. 그리고 삼각형 구조를 다른 걸로 만들려고 했더니 칠각형이 나온 것이었다. <그림 1>

<그림 1> 삼각형 구조가 칠각형 모양으로 바뀐 걸 보여주는 독일 화학회지 2017년 논문 이미지.
<그림 1> 삼각형 구조가 칠각형 모양으로 바뀐 걸 보여주는 독일 화학회지 2017년 논문 이미지.

<그림 2> 삼각형 구조를 넣었더니 사각형 구조가 나왔다. 2018년 미국 화학회지에 실린 이미지.
<그림 2> 삼각형 구조를 넣었더니 사각형 구조가 나왔다. 2018년 미국 화학회지에 실린 이미지.

류 교수는 “우연이었다. 만들려고 했던 게 안 나오고 칠각형이 나왔다”라고 말했다. 그리고 2018년 8월에는 JACS에 표지논문을 발표할 수 있었다. 이번에는 칠각형을 만들려고 했으나 사각형이 생겼다. <그림 2> 이것도 우연이었고, 행운이었다. 그걸 연구한 박사과정 학생은 심수용씨였다. 그는 지금은 미국 스크립스연구소(캘리포니아 샌디에이고 인근)에서 박사후연구원으로 일하고 있다. 박사과정에서 JACS와 앙게반테 케미에 논문을 쓰는 것도 대단한데 모두 표지논문으로 실리는 연구를 했다니 놀라웠다. 류 교수는 “삼각고리 만들었고, 이후 칠각고리, 사각고리를 가진 카이랄성 재료를 다 만들었다. 심수용 박사 결혼 주례를 내가 봤다. 심 박사가 바로 옆 실험실에 있는 후배와 결혼했다. 그때 주례사에서 ‘심 박사가 고리를 잘 만들었는데, 제일 잘 만든 게 사랑의 고리’라고 말했다”라며 웃었다.

사각고리 카이랄성 물질도 자연에서 만들기 어렵다. 전문용어로는 ‘삼각고리 알데히드의 재배열 반응을 통한 카이랄 사각 탄소고리 케톤 화합물 합성’이라고 한다. 이런 합성은 학계에서 지난 50년간 미해결 과제였다.

류 교수에게 어떤 연구가 가장 재미있었느냐고 물었다. 그랬더니 “요즘 연구가 제일 재밌다”라고 했다. 역시 현재가 가장 중요한가 싶다. 햇볕을 이용해 카이랄 유기분자 소재를 만드는 연구다. 지난 9월 화학학술지 ‘ACS 카탈리시스(ACS Catalysis)’의 표지논문으로 연구 결과가 나왔다. 카이랄성을 갖는 아미노알코올을 만드는데, 햇볕 아래에서 COBI 촉매를 갖고 한 연구다. <그림 3>

<그림 3> 햇볕을 이용해 카이랄 분자를 만드는 연구.
<그림 3> 햇볕을 이용해 카이랄 분자를 만드는 연구.

류 교수의 카이스트 박사논문 주제도 ‘카이랄 아미노알코올’ 만들기였다. 올해 연구도 아미노알코올을 카이랄성을 갖게 만드는 것인데, 연구가 23년 만에 한 바퀴 돌았나 하는 생각이 들었다. 참, 그가 서울대 화학과에서 발표한 세미나 슬라이드의 제목을 이제는 말할 수 있을 것 같다. 그건 ‘COBI 촉매를 사용한 다이아조 화합물의 광학이성질체 연쇄 반응(Enantioselective Domino Reactions of Compounds Catalyzed by COBI)’이다. 내내 이걸 설명하기 위해 글을 썼다. 제목이 뜻하는 게 무엇인지를 제대로 전달했는지 모르겠다. 그렇다면 이 글은 성공이라고 생각한다. 어떠셨는지?

최준석 선임기자
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