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[2688호] 2021.12.20
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[과학 연구의 최전선]여성과 남성의 면역세포 차이 연구한 정두현 교수

최준석  선임기자 jschoi@chosun.com 2021-12-24 오전 10:01:03

photo 이신영 영상미디어 기자
서울대학교 의과대학 정두현 교수(병리학교실)는 그때 유전자 변형 쥐(mouse)가 필요했다. 면역학자는 동물 모델이 있어야 연구할 수 있다. 하지만 그가 필요로 하는 쥐가 국내에는 없었고 미국 NIH(국립보건원) 산하의 국립알레르기전염병연구소 연구자가 그걸 갖고 있다는 걸 확인했다. 중국계 연구자에게 이메일을 보내 CD1d 유전자를 일부러 없앤 유전자 변형 쥐를 보내달라고 요청했다. CD1d 유전자가 없으면 CD1d 단백질이 세포에서 만들어지지 않고 그러면 면역세포인 NKT(Natural Killer T)세포가 안 생긴다. 지난 11월 4일 서울대학교 의대 의과학관 내 연구실에서 만난 정두현 교수는 “NKT세포가 있는 정상적인 쥐와, 없는 쥐를 비교해서 NKT세포가 몸에서 어떤 기능을 하는지, 특정 질병에서는 어떤 일을 하는지 알아내려고 했다”라고 말했다.
   
   
   앤서니 파우치 소장 밑에서 일하다
   
   미국 국립알레르기전염병연구소는 요즘 언론에 자주 등장한다. 코로나19 대유행에 맞서 싸우는 미국의 간판 인물인 앤서니 파우치가 이곳 책임자다. 정두현 교수는 미국 워싱턴DC 인근의 국립알레르기전염병연구소에서 박사후연구원으로 1996년부터 3년 반 동안 일한 경험이 있다. 그때도 앤서니 파우치가 소장이었다. 정두현 교수는 서울대학교 의과대학 82학번. 서울대학교 의과대학에서 병리학 전문의(M.D.)가 되고, 1996년 박사학위(Ph.D.)까지 받은 뒤에 미국 유학을 갔다. 2000년 한국에 돌아오고 2001년 서울대 의대 교수로 일하면서 NKT세포 연구를 시작했다.
   
   정두현 교수가 필요로 하는 유전자 변형 쥐를 갖고 있던 미국 국립알레르기전염병연구소의 중국계 연구자는 안면이 없는데도 이메일 요청을 받고 흔쾌히 응했다. 정두현 교수는 “대개는 잘 보내준다. 쥐 모델을 개발한 연구자 본인이 좋다고 하면 미국 연구소는 일정한 절차를 밟아 다른 연구자에게 제공한다”라고 말했다. 지금은 세계 최대 실험용 쥐 공급 업체인 잭슨유전체연구소(The Jackson Laboratory for Genomic Medicine)의 한국 지사도 있어 사정이 달라지기는 했다.
   
   미국 국립알레르기전염병연구소로부터 받은 유전자 변형 쥐는 네 마리였다. 암수 한 마리씩 두 쌍을 받았다. 성공적인 번식을 위해 대개 두세 쌍을 보내준다. 정두현 교수는 미국에서 온 쥐들을 번식시키고 또 번식시켰다. 실험을 안정적으로 하기 위해서, 즉 통계적으로 의미 있는 결과를 얻으려면 한 번에 5마리씩이 필요하고 모두 실험을 3번 반복해야 하니 15마리 이상을 확보해야 한다. 현상을 밝히면, 그 현상이 왜 나타나는지에 대한 메커니즘을 연구하기 위해 실험용 쥐가 더 필요하다.
   
   이때 연구한 게 NKT세포가 류머티즘성 관절염에서 어떤 기능을 하는가였다. 연구 결과는 2005년 면역학 전문 학술지인 JEM(Journal of Experimental Medicine)에 실렸다. 그리고 관련 메커니즘을 파고들어 간 연구는 이듬해인 2006년 JCI(Journal of Clinical Investigation·임상조사학술지)에 보고했다.
   
   정두현 교수는 “연구 결과가 상식과는 다르게 나와 주목을 좀 받았다”라고 말했다. 류머티즘성 관절염은 대표적인 자가면역질환이다. NKT세포가 자가면역질환을 억제한다고 알려져 있었으나, 그가 연구해 보니 오히려 악화시키는 걸로 나왔다. 자가면역질환은 자가면역으로 생기는 병으로, 몸의 면역 시스템이 건강한 세포를 해로운 것으로 잘못 인식하고 공격해서 일어난다. 정두현 교수는 두 편의 논문 성과를 인정받아 대한의학회와 제약업체 화이자가 공동으로 선정, 시상하는 화이자상을 2008년에 받았다.
   
   
   NKT세포의 류머티즘성 관절염 기능 연구
   
   JEM이라는 학술지가 낯설다. 정 교수는 “네이처가 발행하는 ‘네이처 면역학(Nature Immunology)’과 셀(Cell)이 내는 ‘이뮤니티(Immunity·면역)’가 면역학 분야의 최상위 학술지로 평가받지만, 2000년대 초중반까지는 JEM도 면역학 분야의 최상위 학술지였다”라고 말했다.
   
   정두현 교수는 “면역학이 좀 어려운 학문이다. 내가 연구를 본격적으로 시작하던 2000년 초반에는 한국에 면역학자가 그리 많지 않았다. 요즘은 면역학자가 좀 많아지기는 했다. 외국에서 공부하고 돌아온 젊은 면역학자가 늘어났다”라고 말했다.
   
   한국의 면역학자 수가 얼마인지 궁금했다. 정 교수는 불과 며칠 전인 11월 3일까지 부산에서 대규모 국제면역학회가 열렸다고 했다. 아시아와 오세아니아의 면역학자 학회인 ‘FIMSA 2021’ 행사가 부산 벡스코에서 개최되었고, 현장에 국내 학자 400여명이 참석했다. 외국 학자는 온라인으로 접속했는데 온라인 접속자가 1000명 선이었다.
   
   그는 어떤 연구를 해왔을까? 면역 체계는 선천적인 자연면역과, 후천적인 적응면역으로 나눠 볼 수 있다. 정두현 교수는 “나는 자연면역 시스템인 NKT세포에 주로 관심을 갖고 20년 넘게 연구해왔다. 특히 자가면역질환에서 NKT세포의 기능을 동물 모델을 갖고 연구해왔다”라고 말했다.
   
   NKT세포는 T세포와 NK(자연살해)세포라는 면역세포 두 개의 특징을 모두 갖고 있다. NKT세포는 T세포로 바라봐도, NK세포라고 생각해도 이해되지 않는다. 두 면역세포의 성격이 섞여 있다. T세포는 후천적인 적응면역 세포에 속하며, NK세포는 선천적인 자연면역 시스템에 속한다. NKT세포는 일본 연구자 다니구치 마사루(谷口克·이화학연구소)가 1986년에 발견했다. 정 교수는 자신의 NKT세포 연구 배경을 “내가 독립적인 연구자로 연구를 시작할 때는 NKT세포가 정체 불명이어서 이슈가 됐다. 1990년대 초반에 NKT세포 연구 붐이 시작됐다”라고 설명했다.
   
   정 교수는 NKT세포가 특정 질병에서 어떤 기능을 하는가와 관련된 연구는 류머티즘성 관절염을 대상으로 처음 했다. 이어 그는 폐 섬유화 및 면역복합체에 의한 폐 손상을 NKT세포가 조절한다는 걸 알아냈다. 뇌의 자가 염증, 과민성 폐렴, 대장염에서 NKT세포가 염증을 억제한다는 것도 밝혔다. 또 NKT세포가 패혈증을 악화시킨다는 걸 보고했다.
   
   
▲ 펠리노1 단백질의 수가 마른 사람과 살찐 사람의 지방조직에서는 다르다. 펠리노1 단백질이 많은 살찐 사람은 인슐린 저항성이 커서 당뇨에 걸릴 가능성이 높다. 펠리노1 단백질이 IRF5와 결합하면서 M1 유전자가 발현하고 M1 단백질은 비만자에게 많다. 이미지 Cell Reports

   정체불명 NKT세포 연구 붐
   
   정두현 교수는 “NKT세포는 간에 많다”라며 다음과 같이 설명했다. “T세포는 골수에서 전구체가 만들어지고 전구체가 목의 흉선으로 올라간다. 그곳에서 전구체는 T세포로 분화, 발달한다. T세포는 림프절에 많고, 각 기관으로도 간다. NKT세포는 T세포이니 역시 골수에서 만들어지고 흉선으로 올라간다. 이후 NKT세포는 간으로 많이 가며 간에서는 염증이나 암 발병을 억제하는 일을 한다.
   
   NKT세포가 지방에도 많이 존재하며, 그 이유는 잘 모른다. 지방조직에 있는 NKT세포가 면역 대사에 긍정적이다, 아니 부정적이다 하는 연구 결과가 엇갈리고 있다. 지방 중에서 내장지방의 경우, 인슐린에 대한 저항성이 생기게 해서 문제가 된다. 인슐린이 10이 있어 혈당을 100으로 낮출 수 있다고 하자. 그런데 내장비만이 생기면 이 비율이 유지되지 못하고, 인슐린이 더 많이 있어야 혈당이 낮아진다. 증상이 더 진행되면 인슐린에 반응하지 않는 인슐린 저항성이 발생한다. 결국 혈당을 잘 조절하지 못하는 상황이 되는데 이게 당뇨다. 복부비만이 대사에 변화를 가져오기 때문에 이렇게 된다.”
   
   NKT세포가 생체 내에서 왜 어떻게 활성화되는가 하는 기전 연구도 중요했다. NKT세포를 활성화시키는 가장 유명한 물질이 알파-갈락토실세라마이드라고, 해면동물에서 추출한다. 종양을 갖고 있는 실험용 쥐에 이물질을 집어넣었더니 종양이 덜 자랐다. 알파-갈락토실세라마이드가 NKT세포를 활성화시켜서 종양을 억제했다는 것은 나중에 밝혀졌다. 따라서 알파-갈락토실세라마이드는 NKT세포 연구에 필수적이었고, 정두현 교수는 연구를 위해 알파-갈락토실세라마이드를 구해야 했다. 알아보니, 일본 맥주업체인 기린맥주의 연구소가 그걸 갖고 있었다. 기린맥주 연구소에 이메일을 보내 물질을 요청했다. 역시 2000년대 초반이었다. 기린맥주 연구소 측은 뭘 연구하려고 하는지 프로젝트 내용을 알려달라고 했다. 그래서 답을 보냈다. 기린맥주 연구소 측은 자신들의 연구와 비슷하다며 물질 제공을 거절했다. 이때 서울대학교 약학대학의 김상희 교수가 정두현 교수를 도왔다. 김상희 교수가 속해 있던 천연물과학연구소가 당시에는 관악캠퍼스가 아니라 종로구 연건캠퍼스에 있었는데 정두현 교수의 얘기를 듣고 김 교수가 “만들어보겠다”라고 하더니 몇 달 후에 물질을 건네 왔다. 김상희 교수는 화학자다.
   
   NKT세포 관련 그의 두 번째 연구 영역은 면역 대사 관련이다. 정두현 교수 설명을 들어본다.
   
   “면역 대사 연구에는 두 가지 측면이 있는데, 대사 질환에서의 면역세포 기능이 그 첫 번째다. 당뇨, 비만이 대표적인 대사 질환이다. 당뇨와 비만에서 면역세포가 어떻게 작용하는지를 보는 것이다. 앞에서 NKT세포가 당뇨의 경우 면역 기능을 억제한다고 하는 연구도 있고, 면역 기능을 강화한다는 연구도 있다고 말한 바 있다. 한편 대사 질환과 비만은 밀접한 관계에 있고 이를 조절하는 면역세포에는 NKT세포 말고도 대식세포가 있다. 대식세포에는 M1, M2형이 있는데, M2는 살찌지 않은 사람에게 많고, M1은 비만자에게 많다. M2는 염증을 억제한다. 그러니 살이 찌지 않은 사람은 계속 건강할 가능성이 높다. 반면 뚱뚱한 사람, 복부비만을 갖고 있는 사람은 M1형 대식세포를 많이 갖고 있다. M1은 염증을 악화시키며, 이걸 많이 갖고 있으면 건강이 계속 나빠질 수 있다.
   
   면역 대사의 두 번째 연구는 세포 내 대사와 관련된 것이다. 외부에서 주어진 물질로 인해 면역세포 기능이 어떻게 바뀌는지를 연구한다. 대사 물질인 지방산, 그리고 염화나트륨이 NKT세포의 면역 기능을 약화시키는지, 촉진시키는지를 보았다. 또 미토콘드리아 기능이 상실되었을 때 NKT세포의 면역 기능이 어떻게 되는지를 봤다.”
   
   
   여자와 남자의 면역 시스템은 왜 다를까
   
   미토콘드리아는 에너지를 생산하는 세포 내 소기관이다. 우리가 호흡을 해서 들이마신 산소는 신체 모든 부위에 있는 세포들로 공급되고, 세포 내에서는 미토콘드리아로 간다. 이곳에서 세포호흡이 일어나 세포가 필요로 하는 에너지를 만들어내는 데 산소가 사용된다. 정 교수는 이 연구에서도 특별한 쥐가 필요했다. 미토콘드리아 기능에 중요한 유전자를 망가뜨린 쥐가 있어야 했다. 유전자 변형 쥐는 공동연구자인 충남대학교 의과대학 송민호 교수와 미국 캘리포니아대학교(UCD·데이비스 소재)에서 얻었다. UCD는 유전자 변형 쥐를 과학자에게 제공하는 프로그램(KOMP Repository)을 갖고 있는데, 이곳에 신청했더니 같은 대학 내 ‘생쥐 생물학 프로그램(MBP·Mouse Biology Program)’을 연결해줬다. 결국 MBP로부터 쥐를 제공받았다.
   
   정두현 교수에 따르면 이들 기관은 유전자 변형 쥐를 만들어 배아 상태에서 냉동해둔다. 그리고 과학자의 요청이 있으면 해동해서 쥐를 키운 뒤 보내준다. 상업적으로 이런 쥐를 구입하려면 쥐의 종류에 따라 다르지만 500만원 이상은 지불해야 한다. 정두현 교수가 미토콘드리아 기능에 중요한 단백질을 만들지 못하는 쥐를 받은 건 2015년쯤이다. 관련 연구는 논문으로 냈거나 작성 중에 있다.
   
   그는 최근 여성의 면역 관련 연구에서 상당히 의미 있는 결과를 얻었다. 여자는 남자에 비해 질병에 대한 면역력이 뛰어나다고 알려져 있다. 정두현 교수는 “여자의 면역 시스템은 남자와 다르다. 코로나19 바이러스에 대한 백신항체 형성률도 여자가 남자보다 높고, 일반적으로 암 발생률도 여자가 낮고, 사망률 역시 낮다. 여성의 면역 시스템이 남자와 어떻게 다른지 하는 연구를 정년까지 하려고 한다”라고 말했다.
   
   NKT세포 연구는 여성 면역 연구로 이어졌다. 연구의 출발은 NKT세포가 T세포와 어떻게 다른지를 제대로 알아보자는 것이었다. 차이를 알기 위해 두 세포가 만들어내는 유전자를 전수 조사했다. 그리고 NKT세포가 XCL1 단백질을 많이 만들어 세포 밖으로 분비한다는 데 주목했다. 이들이 면역세포에서 어떤 작용을 하는지도 확인했다. 천식 모델을 갖고 연구했다. NKT세포는 일반적으로 면역 기능을 강화하지만, 천식과 그가 처음 연구했던 류머티즘성 관절염에서는 질병을 악화시키는 쪽으로 작용한다. NKT세포는 XCL1 단백질을 밖으로 내보내 수지상세포의 표면에 있는 수용체 단백질(XCR1)과 결합한다. 그럼으로써 수지상세포를 폐의 염증 부위로 더 데려왔고, 결과적으로 염증 반응을 많이 일으켰다.
   
   이런 데이터를 보자 정 교수에게는 꼬리에 꼬리를 무는 질문이 생겼다. XCL1 단백질이 수지상세포를 데려오는 역할만 하는 게 아니라, 수지상세포에게 다른 일을 시키는 게 아닐까 궁금했다. 수지상세포 내부로 뭔가 신호를 전달해서 세포 내에 어떤 변화를 일으키는 건 아닐까, 그게 뭘까 하는 과학적인 질문이다.
   
   일단 수지상세포가 무엇인지 궁금하다. 정두현 교수는 “수지상세포는 면역세포들을 잠에서 깨운다. 외부에서 항원이 침입하면 이걸 인지하는 게 수지상세포다. 수지상세포가 먼저 잠에서 깨어나야, T세포와 같은 다른 면역세포도 활성화된다. 그러니 수지상세포는 면역반응을 개시한다고 말할 수 있다”라고 말했다. 수지상세포 연구자는 2011년 노벨생리의학상을 받았다. 수지상세포 발견자(랠프 스타인먼·캐나다)와 수지상세포 표면에 있는 수용체 단백질(Toll-like receptor)을 발견한 연구자 두 사람(벨기에의 율레스 호프만과 미국의 브루스 보이틀러)이 업적을 인정받았다.
   
   수지상세포도 종류가 세 가지다. 이 중 한 가지(cDC1)에만 NKT세포가 내보낸 XCL1이 결합한다. 정두현 교수 그룹은 배양접시 두 개에 세포를 놓고 하나에는 XCL1 단백질을 공급하고, 다른 하나에는 공급하지 않았다. 두 개의 배양접시 안에 들어있는 수지상세포들이 각기 만든 단백질들이 어떻게 다른지를 비교 분석했다. 정두현 교수는 “비교 결과, 만들어진 단백질이 서로 다른 게 5~6개밖에 되지 않았다. 보통은 수백 개는 다른데, 두 개 차이는 아주 적은 편이었다. 그래서 별 중요한 차이가 없다고 생각했다”라고 말했다. 연구 결과를 책상 서랍 안에 넣어뒀다. 그게 2017년쯤이다. 몇 달을 서랍 안에 논문을 넣어두고 이따금씩 꺼내 보았다. 그리고 이 유전자가 여성 면역 기능에 중요하다는 걸 알게 되었다. 여성 염색체 안에 들어 있어 여성 세포에서만 있는, 현 단계에서는 이름을 밝힐 수 없는 특정 유전자 발현을 높게 한다는 걸 알았다. 이 연구는 정두현 교수 그룹의 우연덕 박사후연구원이 매달려 수행하고 있다. 아직 논문을 쓰지 않았다. 여성 특이적인 면역반응을 이해할 수 있는 근거를 제시하는 매우 흥미로운 연구라고 정두현 교수는 생각한다.
   
   정두현 교수는 의과대학에 진학한 뒤 소아과 의사가 되려고 했다. 그런데 그는 임상의사의 일이 쉬워 보이지 않았다. 그래서 기초의학 연구자가 되었다. 그는 “면역세포는 종류가 많고, 기능을 결정하는 단백질도 엄청 많다. 그들 간의 상호작용을 다 알아야 면역 시스템을 이해할 수 있는데, 그게 쉽지 않다”면서 “그래서 면역학이 역동적이고, 매력적이다”라고 말했다.
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