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[2691호] 2022.01.10
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[과학 연구의 최전선]중개의학자 고영일 교수 “당신의 암 발생 원인 찾겠다”

최준석  선임기자 jschoi@chosun.com 2022-01-14 오전 10:40:19

photo 한준호 영상미디어 기자
고영일 서울대학교 의과대학 교수(혈액종양내과)는 서울대 의대 99학번이다. 그간 만나온 의생명과학자 중 가장 젊다. 그를 취재해보라고 권한 사람들은 고 교수에 대해 “떠오르는 스타” “수학 올림피아드 출신”이라고 말했다. 연락을 했더니 자신의 스케줄에서 1시간30분가량 비는 날을 세 개 줬다. 그 시간으로는 부족하지만 일단 만나기로 했다. 그는 내가 연락한 첫 번째 임상의사다. 혈액종양내과 의사인데, 서울대학교 병원 사이트에 따르면 그는 백혈병, 혈액암, 림프종을 진료한다.
   
   지난해 12월 6일 오후 4시30분 고 교수 연구실로 찾아갔다. 서울대학교병원 단지 내 간호대학 건물 1층에 연구실이 있다. 10분 일찍 도착했는데 고 교수는 방에 없었다. 약속시간이 되자 그가 종종걸음으로 왔다. 암 병원 2층 혈액암센터에서 조금 전까지 진료를 하고 오는 길이라고 했다. 환자 보는 데 시간을 많이 써야 하기 때문에, 기초의과학 연구할 시간을 만들기가 쉽지 않을 듯했다. 그는 “환자를 보면서 알게 된, 혹은 설명하고 싶은 어떤 가설이 생기면 그걸 실험실로 가져가서 내가 생각한 가설이 맞는지를 증명해보자 하는 연구가 최근에 많이 자리 잡았다”라고 말했다. 고 교수와 같은 연구 분야는 중개의학(translational research)이라고 한다. 기초연구와 임상치료를 중개한다는 뜻이다.
   
   고영일 교수는 “기초의과학자는 세포와 장기 수준에서 연구를 한다. 나와 같은 중개의학자는 질병, 또는 개체인 사람 수준에서 과학을 바라본다. 두 개의 관점이 합해지면 몰랐던 걸 상당히 잘 설명하게 되는 경험을 한다”라고 말했다.
   
   
   혈액암 환자 관찰, ‘가설’을 세운다
   
   환자 데이터를 갖고 의과학 연구를 할 수 있게 된 건 환자에게 줄 수 있는 약과 치료법이 다양해진 덕분이다. 그는 “굉장히 다양한 관찰이 가능한 시대가 되었다”라고 말했다. 그에 따르면 옛날에는 치료법이 별로 없었고, 그러니 관찰이라는 게 없었다. 고영일 교수는 혈액암 환자를 본다. 여러 가지 치료법이 발달했고, 많은 관찰을 할 수 있게 됐다. 관찰을 토대로 ‘가설’을 세우는 걸 많이 할 수 있다.
   
   임상의사 중 고 교수와 같은 ‘중개의학자’, 즉 기초의과학 연구까지 하는 사람은 얼마나 될까? 그의 말을 들어본다. “임상의학자는 누구나 중개의학자가 될 수 있다. 정부가 ‘의사과학자’ 프로그램이라고 중개 연구를 잘하는 의사들을 키우겠다고 한다. 그러니까 의사가 환자 진료를 할 때 진료실에서 일을 끝내지 않고, 과학적인 사고를 해서 가설을 세우고, 기초연구로 이어져 이 가설을 증명할 수 있는 능력을 가진 사람을 양성하겠다는 것이다. 의생명과학이 발전하는 굉장히 중요한 토대가 될 거라고 보기 때문에 정부가 그렇게 하고 있다.”
   
   서울대병원에서 환자를 보는 의사는 중개의학을 얼마나 할까? 고 교수는 “본인의 취향 문제다. 요즘은 다들 중개의학에 관심이 많다”라고 했다. 다시 물었다. 정확히 얼마나 되는지를. 그는 “암이 특히 데이터가 많은 곳이다. 혈액종양내과 의사에게는 기본적으로 중개의학을 할 수 있는 기회가 있다. 대학병원, 특히 한국의 빅5라고 하는 큰 병원에서 암을 적극적으로 진료하는 사람의 절반 이상은 중개의학에 관심을 갖고 있을 것”이라고 말했다.
   
   임상의사는 처음 취재하니, 임상 분야에서 최상위 학술지가 무엇인지 궁금했다. 뉴잉글랜드 의학저널(New England Journal of Medicine)이라고 했다. 기초의학자에게 중요한 학술지는 또 뭘까? 그는 “네이처, 사이언스, 셀”이라고 했다. 고영일 교수가 속한 혈액종양내과 분야에서 좋은 성과를 내면 보내는 최상위 학술지는 뭔가를 물었다. ‘네이처 메디슨’, ‘캔서 디스커버리’(Cancer Discovery·‘암 발견’이라는 뜻)이라고 했다.
   
   이제 그의 연구 이야기를 들을 차례다. 고영일 교수는 “찾아온다고 해서 내가 무슨 연구를 하는지 정리해봤다. 정리하는 데 시간이 많이 걸렸다. 아직은 내 연구가 이런 매체에 실릴 정도가 전혀 아니라는 뜻이다”라고 말했다. 겸양이라고 생각했다. 고 교수 이야기를 들어본다.
   
   “암, 즉 질병이 왜 생기느냐와 관련해서, 지금까지는 명확하지 않았던 방식으로 질환이 생기는 이유를 탐구하고 있다. 그게 나의 주제다. 혈액종양이라서 혈액암을 보기도 하지만 기본적으로 혈액을 본다. 많은 질환은 혈액 문제로 생긴다. 암 환자의 80%가 제일 궁금해하는 건 ‘나는 왜 암에 걸렸을까’이다. 환자가 물어오나, 의사는 대부분 대답을 못한다. 왜 암이 생겼는지 이유를 모르는 경우가 많다. 유전적으로 명확한 경우를 제외하고는 발암 이유가 사람마다 다르다. 나는 가설을 갖고 있고, 지금은 환자 데이터가 있어서 그 영역을 발전시키는 연구를 할 수 있다고 생각한다.”
   
   현재 암과의 싸움은 어디까지 왔을까? 고 교수에 따르면, 암 연구의 주요 흐름은 암세포에서 어떤 돌연변이가 생겼는지를 보는 거였다. 그리고 그에 맞는 맞춤 치료제를 개발해서 암세포를 죽이는 연구가 대세다. 돌연변이 연구는 활발하게 진행 중이다. 그러나 ‘나에게는 왜 이런 암세포가 생겼나’ 하는 걸 알아내는 연구는 갈 길이 멀다. 이게 암 발병의 소인에 관한 연구이고, 고영일 교수의 관심사가 바로 이것이다.
   
   선천적인 소인은 사람마다 다르다. 이 부분에서 고영일 교수의 연구는 무엇이 있을까? 그는 두 가지 분야에 ‘가설’을 갖고 있다고 말했다. 그 두 가지는 백혈구 돌연변이, 그리고 선천적인 대사질환의 돌연변이 연구다. 백혈구 돌연변이는, 암을 포함해 많은 성인 질환의 발생에 알려지지 않은 방식으로 기여할 것이라고 그는 생각하고 있다. 또 선천적인 대사질환과 관련된 돌연변이를 갖고 있는 사람 역시 만성질환, 특히 암에 잘 걸릴 거라는 그만의 가설을 갖고 있다.
   
   
   선천적 암 발생에 대한 두 가지 가설
   
   고 교수에 따르면, 백혈구 세포에 돌연변이가 생기면 혈액암이 된다고 생각해왔다. 요즘은 꼭 그렇지만은 않다고 생각한다. 암이 될 수도 있지만 백혈구 기능에 변화를 가져와 다른 질환을 유발할 수 있다. 대표적인 예가 코로나19 바이러스 감염자와 관련해 고 교수가 발견한 병이다. 고영일 교수는 “백혈구 돌연변이로 생기는 병에 클론성 조혈증이 있다. 클론성 조혈증이 있는 사람이 코로나19 바이러스에 감염되면 기저질환이 없어도 중증으로 진행될 위험이 2배 높다. 백혈구 돌연변이가 코로나19의 중증도를 올린다”라고 말했다. 연구 결과는 학술지 ‘네이처 커뮤니케이션스’ 2021년 11월호에 나왔다.
   
   클론성 조혈증은 골수에 있는 조혈모 세포의 돌연변이가 문제다. 후천적으로 유전자 발현을 조절하는 DTA 유전자 세 개(DNMT3A·TET2·ASXL1)에 돌연변이가 주로 생긴다. 전에는 돌연변이가 모두 혈액암으로 발전한다고 생각했다. 그런데 미국 하버드대학 그룹이 조혈모세포의 돌연변이가 혈액암 말고 심혈관 질환도 유발한다는 걸 밝혔다. 심혈관 질환은 심한 염증이 문제가 된다. 여기에서 고영일 교수는 코로나19 바이러스가 일으키는 염증 반응과 조혈모세포, 즉 백혈구의 돌연변이와의 상관 관계를 떠올렸다. 가설을 세우고 동료 의사들에게 공동 연구를 제안했다. 코로나19 바이러스에 감염됐는데 누구는 중증이고, 누구는 경증인데, 왜 그런지를 너무 모르니 연구해 보자고 했다. 2020년 5월쯤이었다. 서울대병원, 분당서울대병원, 국립의료원, 경북대병원 4곳의 의료진에서 환자 샘플을 건네받았다. 경북대 병원을 포함한 건 당시 대구가 종교시설발 코로나19 대규모 발병이 문제가 되고 있었기 때문이다. 예컨대 서울대병원 감염내과의 김남중 교수가 가장 도움을 줬다. 환자 샘플을 100개 넘게 받았다.
   
   서울대병원은 환자 진료용으로 첨단 유전자 서열 분석기법(NGS) 시설을 마련해둔 바 있다. 고영일 교수는 “우리 팀이 2017년에 셋업을 했다. 한국에서는 서울대병원이 가장 빨리 했다”라고 말했다. 연구용이 아니라, 환자 맞춤형 치료를 위해 진료용으로 구축한 시설이다. 조혈모세포 돌연변이를 빨리 정확히 확인할 수 있었던 건 이 밖에도 ‘진단키트’가 있었기에 가능했다. 고영일 교수는 이에 관련한 연구를 했고, 연구 결과를 갖고 회사 ‘지놈오피니언’을 2017년에 창업한 바 있다. 고영일 교수는 “진단키트를 개발해 뒀기에 국제 경쟁력을 갖고 빠르게 연구를 진행할 수 있었다”라고 말했다. 조혈모세포 100개가 있으면, 돌연변이는 이 중에서 5개쯤에서 생긴다. 숫자가 크지 않기에 색출이 쉽지 않고, 진단키트의 민감도가 중요하다.
   
   2020년 7월쯤 같은 연구를 하는 사람이 미국 뉴욕의 대형 병원인 MSKCC(메모리얼 슬론 케터링 암센터)에 있다는 걸 알게 됐다. 켈리 볼턴 교수였다. 두 사람은 온라인 회의를 하다가 같은 연구를 하고 있음을 알았고, 볼턴이 먼저 데이터를 합치자고 고 교수에게 제안했다. 뉴욕 MSKCC병원에서 확인한 413명의 데이터와, 고영일 교수가 확보한 국내 4개 병원의 코로나19 환자 112명의 데이터를 갖고 하나의 논문을 만들어서 학술지에 보고했다. 같은 시기에 미국 보스턴의 한 그룹이 같은 내용의 논문을 학술지 ‘네이처 메디신’에 발표했다. 이 그룹이 연구한 환자 데이터 수가 더 많았다. 고 교수는 “당시에 두 개의 논문이 같은 시기에 나왔고, 처음으로 코로나19 감염자 중 왜 어떤 사람은 중증으로 가고 병원 중환자실에 들어가는지를 설명할 수 있었다”라고 말했다. 고영일 교수는 “건강한 사람이 코로나19에 걸리면 중증으로 가는 이유를 20~30%는 설명한다고 생각한다”라고 말했다.
   
   

   백혈병 돌연변이와 코로나19가 만나면
   
   백혈병 돌연변이가 있어도 코로나19 발병 전에는 좀 얌전한 상태였다. 말하자면 특정 백혈병 돌연변이를 갖고 있는 건 성질을 잘 내는 캐릭터를 갖게 된 거라고 말할 수 있다. 이때 코로나19 바이러스가 자극하면, 적당히 화를 내고 마는 게 아니라 엄청나게 염증반응이 일어나서 제어가 안 되는 상황으로 발전한다는 것이다.
   
   그리고 이런 염증 반응의 눈사태가 왜 일어나는지를 알아보는 연구를 후속으로 했다. 카이스트 정인경 교수와 공동연구를 했다. 단일세포 RNA 분석 기술로 했으며, 인터페론 감마 신호 때문이라는 걸 확인했다. 연구 결과는 한 학술지에 보낸 상태다.
   
   고영일 교수의 두 번째 연구주제는 암 발병과 관련된 희귀 유전자이다. 이 연구 결과는 2019년 학술지 ‘유전학과 의학(Genetics and Medicine)’을 통해 출판했다. 고영일 교수가 관심을 갖고 있는 선천성 희귀 질환은 ‘리소좀 축적 질환(LSD·Lysosomal Storage Disorder)’이다. 리소좀은 세포 내 소기관이고 세포에 쌓인 쓰레기를 처리하는 게 주요 임무다.
   
   “유전질환을 일으키는 유전자가 있다. 아버지와 어머니로부터 물려받은 두 개의 관련 유전자가 다 망가져 있으면 병이 나고, 그중 하나만 망가져 있으면 병이 잘 생기지 않는다. 하나의 유전자만 갖고 있는 사람은 보인자라고 부른다. 보인자는 대개 질병에 걸리지 않고 잘 산다. 정상적인 유전자 하나로도 잘 살 수 있다는 게 생물학의 전통적인 견해다. 내가 질병을 바라보는 철학은 ‘그렇지 않다. 그걸로 100세를 살기에는 부족할 거다’라는 것이다. 결혼해서 아이를 낳을 수 있는 나이까지, 즉 재생산 연령(reproduction age)까지는 문제가 없으니, 장년 혹은 노년기까지 평생을 잘 살 수 있는 건 아니라고 본다. 희귀질환 유전자를 갖고 있는 사람이 만성질환에 많이 더 빨리 걸릴 거라고 생각한다.”
   
   리소좀은 세포 내 쓰레기를 처리하는 게 주요 기능인데, 젊었을 때는 괜찮지만 나이가 들면 리소좀 기능에 문제가 생길 수 있다. LSD 환자는 쓰레기 처리 기능이 정상인의 50%쯤 된다. 세포에 쓰레기가 쌓이면 세포는 스트레스를 받고, 암으로 발전할 수 있다. 고 교수는 “LSD 유전자가 내가 보고 있는 대표적인 관심사”라고 말했다.
   
   고셔병이라는 선천성 대사질환이 있다. 특정 효소(글루코세레브로시데이즈)에 유전적인 이상이 있어 분해해야 할 물질(글루코세레브로시드)을 분해하지 못하고, 이 물질이 비장, 간, 림프에 쌓여서 일어나는 병이다. 그러면 이들 기관 내 세포 안에 있는 리소좀 내에 저장되고, 비장의 경우 보통 사람보다 2.5배로 비대해진다.
   
   고셔병은 어린이가 앓는다. 그런데 70대가 걸리는 혈액암인 다발골수종 환자 중에 알고 보니 고셔병 환자가 있었다. 어려서 발병하지는 않아 모르고 살아왔으나, 희귀한 유전적인 돌연변이를 갖고 있는 경우였다. 그걸 보고 생긴 자연스러운 질문이 있다. 고셔병은 GBA라는 유전자 때문에 발병하는데, GBA가 다발골수종도 일으키는가 하는 질문이다. 다른 말로 하면, 선천성 대사질환과 암의 발병이 연결되는가이다.
   
   고영일 교수는 국제종양유전체 컨소시엄(ICGC·ICGC-ARGO)에 참여하고 있다고 앞에서 언급한 바 있다. 그는 컨소시엄이 확보한 암 관련 데이터를 통계적으로 분석했다. 발견한 내용은 ‘리소좀 축적 질환이 일반적으로 암 발병을 증가시킨다’이다. 고 교수는 “컨소시엄의 데이터를 들여다보고 LSD와 암과의 관련성을 제안한 거다”라며 “LSD 관련 질환은 고셔병 말고도 파브리병 등 40여가지나 된다. LSD 질환 유전자가 특히 췌장암 발병에 분명히 영향을 준다는 걸 확인했고, 다른 질병도 보고 있다”라고 말했다.
   
   첫 번째 인터뷰 이후 고영일 교수를 한 번 더 만나야 했다. 1시간30분으로는 역시 취재가 충분하지 않았다. 그는 미국에 출장 다녀올 일이 있는데, 코로나19 대유행 때문에 어떻게 될지 모르겠다며 연락을 하겠다고 했다. 9일 뒤인 지난 12월 15일 서울 종로구 안국역의 한 커피점에서 다시 만났다. 그는 미국 애틀랜타에서 열린 혈액학회 연례모임에 가려고 했으나 가지 않았고 온라인으로 참가했다고 했다. 미국 혈액학회는 통상적으로 2만명이 참석한다고 했다. 대규모 학회다. 그는 매년 4월에 열리는 미국 암학회 연례모임은 혈액학회보다 더 많은 4만명이 참석한다고 했다.
   
   
   “유전적 문제 없으면 몇 살까지 살까”
   
   그에게 고교(서울과학고) 시절 국제 수학올림피아드대회에 참석한 얘기를 물었다. 고영일 교수는 “너무 옛날 이야기”라며 말하는 걸 내켜하지 않았다. 그는 “아르헨티나에서 1997년에 열린 37회, 그다음 해 대만에서 열린 38회 대회에 참석했다”라고 말했다. 수상 경력을 물었더니 “상을 많이 준다. 은메달과 동메달을 받았다”라고 말했다.
   
   의과대학에 진학한 이유는 뭘까? “기본적으로 응용학문을 하고 싶었다. 의학은 무엇인지 모르고 의대에 들어갔다. 남들이 의대가 좋다고 하니 들어간 게 사실이다. 수학은 기초지식을 많이 쌓기보다는, 갖고 있는 지식을 이용해 새로운 문제를 풀어낸다. 의학은 알아야 할 지식이 많았고, 암기가 필요했다. 그 과정이 상당히 지루했다. 그걸 지나서 환자와 질병을 보기 시작하니, 그제서야 수학과 비슷한 규칙이 적용되었다.”
   
   그에게 전지자가 있다면 물어보고 싶은 게 있느냐고 질문했다. 고영일 교수는 “아무런 유전적인 문제가 없이 태어난 사람은 몇 살까지 살 수 있을까를 물어보고 싶다”라고 답했다. 두 번째 만난 지 한 시간이 되지 않아 그는 가야 한다고 했다. 질문이 남았기에 아쉬웠지만 하는 수 없었다.
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