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  • [과학 연구의 최전선]  탯줄 7000개에서 혈관 비밀 찾은 고규영 IBS혈관연구단 단장
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[2675호] 2021.09.13
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[과학 연구의 최전선]탯줄 7000개에서 혈관 비밀 찾은 고규영 IBS혈관연구단 단장

대전= 최준석  선임기자 jschoi@chosun.com 2021-09-17 오전 9:56:05

photo 김종연 영상미디어 기자
고교 2학년 여름방학 때 옆집 형과 남도로 무전여행을 한 달간 떠났다. 경남 남해의 구조라해수욕장에서 놀다가 전주 집으로 돌아왔다. 그런데 그 직후 폐렴과 결핵에 걸려 병원에 두 달간 입원했고 학교를 1년 쉬어야 했다. 1974년이었는데 그때 전북대 병원에 입원해 있으면서 의사라는 직업을 발견했다. 퇴원하면 의사가 되어야겠다고 생각했다. 복학 후 문과에서 이과로 옮겼고 결국 1977년 전북대 의대에 들어갔다. 고규영 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단장(카이스트 의과학대학원 특훈교수)은 이렇게 해서 의사가 되었다.
   
   의대에 들어갔다가 만난 조경우 교수(콩팥 이뇨호르몬 연구자) 말이 귀에 꽂혔다. “환자 한 사람 치료보다는 기초의학을 공부해서 많은 사람을 치료할 수 있는 신약이나 기술을 개발하라.” 고규영은 임상의사가 아니라 기초의학자의 길을 가기로 했다. 전북대 대학원에 진학해 생리학 교실에 적을 뒀다. 1991년 체액 조절 호르몬과 콩팥 기능에 관한 연구로 박사학위를 받았다.
   
   
▲ 1994년 4월 사이언스 표지. 고규영 단장의 심장에 줄기세포를 이식하는 연구가 나왔다.

   심장전구 줄기세포 이식에 성공하다
   
   1990년 미국 뉴욕 맨해튼에 있는 코넬대학 의과대학(Cornell Medical College)으로 박사후연구원 공부를 떠났다. 코넬대학은 뉴욕시에서 북쪽으로 떨어진 뉴욕주 도시 이타카에 있으나 의과대학은 뉴욕시 한복판의 맨해튼에 있다. 코넬대 의대는 맨해튼에서 뉴욕-장로병원/코넬 메디컬센터(NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center)를 운영하는데, 이 병원은 연구중심 병원으로 세계적인 명성을 얻고 있다.
   
   고 단장은 이 대목에서 “한국에도 연구중심 병원이 필요하다”고 강조했다. “한국의 빅5 병원은 임상중심 병원이다. 연구중심 병원을 만들자고 카이스트가 추진하고 있는데 잘되면 좋겠다. 실질적인 연구중심 병원이 있으면 연구를 중심으로 하는 전문 인력이 모이게 된다. 바이러스 대유행 같은 상황에 신속하고 효율적으로 대처하는 능력을 갖출 수 있다. ‘백신 3상 시험’ 연구중심 병원을 한국도 가져야 한다.”
   
   고규영 박사는 코넬대 의대의 생리학자인 토머스 막(Thomas Maack) 교수 연구실에서 2년을 연구했지만 별다른 성과를 내지 못했다. 당시는 생리학이 사양길이었고, 분자생물학이 뜨고 있었다. 인터넷 백과사전 나무위키에 따르면, 해부학이 생물의 구조·형태를 연구한다면, 생리학은 생물 신체의 기능 측면을 연구한다. 또 분자생물학은 분자 수준에서의 생명현상을 이해하고 생명의 분자들이 우리가 눈으로 보는 생명현상과 어떻게 연결되는가를 규명한다.
   
   1992년 말 미국 인디애나대학 심장연구소의 로렌 필드(Loren Field) 교수 실험실로 옮겼다. 필드 교수가 심장줄기전구세포의 생쥐 심장 이식을 통해 궁극적으로 병든 심장을 재생시키는 연구과제를 줬다. 처음부터 성공 가능성이 희박했고 실제로 결과가 잘 나오지 않았다.
   
   심장줄기전구세포를 심장에 이식하면 숙주의 건강한 심장세포와 구조 및 기능적으로 연결(coupling)되어야 한다. 그는 고전을 면치 못했으나 끝내 해냈다. 과학학술지 사이언스(1994년 4월 1일 자) 표지 논문으로 발표할 수 있었다. 이식한 심장줄기전구세포가 척박한 환경의 심장 근육에서 살아남은 걸 처음으로 보인 큰 성과였다. 이때 연구는 최근의 줄기세포를 이용한 재생의학의 근간이 되었다. 뇌신경과 심장근육세포는 손상을 입으면 재생이 안 되기 때문에 근본 치료를 위해서는 해당 줄기세포 이식밖에 방법이 없기 때문이다. 성공 비결을 그에게 물었다. “도전이다. 끝까지 달라붙어 다른 사람이 못 한 걸 해낸 거다. 생쥐 심장에 여러 심장줄기세포들을 이식하고, 1주일~한 달 뒤에 심장을 꺼내 조직을 잘라보고 하는 일을 수백 번 반복했다. 성실하게 끈질기게 물고늘어졌다. 내가 머리가 좋고 그래서 그런 건 아니다.”
   
   이때를 전후해서 전북대 의대의 선배인 박성광 교수가 미국에 찾아와서 2만달러를 주고 갔다. 그는 “한국에 오면 없는 게 너무 많다. 실험기구가 있으면 사갖고 와라”라고 말했다. 당시 2만달러면 액수가 컸다. 고규영 박사는 그 돈으로 귀국해서 대학에 실험실을 차릴 때 필요한 조그마한 실험기구들을 많이 사들였다. 한국에 가서 사면 비싸고 시간이 걸리니 미국에서 구입한 것이다. 시약, 파이펫 에이드, 1회용 튜브 등 실험에 바로 필요한 물품들도 구입했다. 이삿짐의 4분의3이 실험 관련 짐이었다. 5년 만의 귀국이라 살림에 보태쓸 것을 살 수도 있었는데 그렇게 안 됐다. 아내에게는 미안했다. 그는 1995년 1월에 귀국했고 같은 해 5월 전북대 의대 교수가 되었다.
   
   
   심장 재생 연구로 창의과제 1기로 선정
   
   고규영 교수는 인디애나대학에서 심장줄기세포 이식 연구를 하면서 ‘혈관’의 중요성을 발견했다. 심장에 줄기세포를 이식하면 상당수 줄기세포가 오랫동안 착상되지 못한다. 이식 부위에 혈관이 만들어지고, 이식세포들이 바로 영양분과 산소를 공급받아야 하는데, 그게 안 되니 이식한 세포들이 자리를 잡지 못하는 것이다. 귀국한 뒤에는 혈관 생성이 무엇이냐, 혈관 생성을 조절하는 분자가 무엇이냐에 연구 초점을 맞추게 되었다. 혈관 분야 연구에 뛰어든 것이다. 이때, 그러니까 1990년대 후반에 시작한 혈관 연구는 2015년 IBS에 혈관연구단을 만드는 것으로 이어졌다. 그가 이끄는 IBS 혈관연구단은 카이스트 의과학대학원 건물 내에 있다. 카이스트에 짓고 있는 IBS 건물이 내년에 완공되면 입주할 예정이다.
   
   전북대 의대와 포항공대 교수로 일할 때는 탯줄 정맥의 내피세포를 갖고 연구했다. 신생아 몸과 산모를 연결하는 탯줄에는 혈관들이 지나간다. 그가 컴퓨터 모니터에 띄워주는 탯줄 단면도를 보니, 동맥 두 개와 정맥 하나가 보인다. 그 혈관들은 또 여러 층으로 되어 있다. 이 중에서 피와 닿는 부분에 내피세포(endothelial cell)가 있다. 내피세포는 물질을 선택적으로 투과시키는 장벽의 역할을 하고 호르몬 등 다양한 물질을 분비하는 등 하는 일이 매우 많다. 내피세포를 연구해야 하는데 사람 몸에서 떼어낼 수는 없으니, 신생아 탯줄에 있는 내피세포를 사용했다. 의대 교수여서 병원 산부인과의 도움을 받아 탯줄을 확보할 수 있었다.
   
   그때만 해도 출생률이 높았다. 연구하다가 내피세포 샘플이 부족할 때 잘생긴 연구원을 산부인과에 보내면 간호사들이 잘 챙겨줬다. 탯줄 7000개 정도를 얻어 연구했다. 탯줄 내피세포를 배양해서 많은 실험을 했다. 혈관 생성물질 찾기라든지, 혈관 생성 메커니즘을 본다든지 다양한 연구를 했다. 재료가 풍부하니 연구를 많이 할 수 있었다. 이때 고 교수 실험실에서 연구한 제자가, 포항공대를 졸업한 김인준 박사(현재 카이스트 교수)와 조정현 박사(현재 서울대 의대 교수)다. 고규영 단장은 “혈관 내피세포를 이용한 신호전달 연구를 세계에서 제일 잘했으며 혈관 시각화를 멋지게 확립하던 시절이었다”라고 회고했다.
   
   탯줄정맥 내피세포를 갖고 연구하면서 논문을 계속 썼고, 1997년 창의과제 제1기 모집에서 연구비를 지원받을 수 있었다. 전북대에서 5년을 일하고 2000년 포항공대로 옮겨갔다. 2004년에는 카이스트로 학교를 다시 옮겼다. 그리고 그를 유명하게 만든 연구를 내놓았다. 포항에서 시작한 연구인데, 대전에 와서 논문이 나왔다. 논문은 미국국립과학원회보(PNAS)에 두 편으로 나눠 실렸다. 네이처나 사이언스는 아니었지만, 고규영이라는 이름과 그의 혈관연구단을 학계에 알린 논문이다.
   
   연구의 핵심 내용은 ‘COMP-Ang1’. 자연에는 없는 인공단백질을 디자인해서 만든 거다. ‘COMP-Ang1’이라는 이름 속의 ‘Ang1(angiopoietin-1)’은 우리 몸속에 있는 혈관 생성 단백질이다. 고규영 단장은 “논문을 발표하고 나니 세계의 혈관 분야에서 일하는 많은 사람들이 공동연구하자면서 분양을 요청해왔다. 15년이 지난 지금도 ‘COMP-Ang1’을 지금도 만들어 실험에 쓴다. 보내달라는 해외 연구자들에게 어제도 보냈고, 한 달 뒤에도 보내야 한다. 사이언스 커뮤니티에서는 남이 갖고 있지 않은 물질을 만들 수 있고, 그걸 다른 사람이 써주고 하면 그와 친구가 된다. 그렇게 해서 커뮤니티의 핵심 그룹(inner circle)에 들어갈 수 있고, 또 리더가 될 수 있다”라고 말했다.
   
   
▲ Tie 수용체 연구 분야의 세계적인 학자 세 사람 얼굴이 들어간 캐리커처. 뒷줄 오른쪽이 고규영 단장.

   암 혈관을 공략하는 물질을 만들다
   
   카이스트 의과학대학원 건물 6층의 고규영 단장 연구실에는 세 사람의 얼굴이 들어가 있는 캐리커처가 놓여 있다. ‘Tie Brothers’라는 글씨가 캐리커처 위에 쓰여 있다. ‘Tie’는 Ang1의 수용체(receptor) 이름이다. 캐리커처에 묘사된 세 사람은 고규영 단장, 카리 알리탈로(Kari Alitalo) 핀란드 헬싱키대학 교수, 수다 도시오(須田年生·Toshio Suda) 일본 구마모토대학 의과학국제연구센터 교수다. 캐리커처는 수다 교수의 제자가 그려서 선물로 전달했다. 혈관 생성을 조절하는 두 가지 핵심 수용체는 VEGF와 Tie. 캐리커처는 고 단장이 COMP-Ang1을 개발하여 ‘Tie’ 연구에 큰 공헌을 했고, 국제 학계에서 어떤 인정을 받는지를 보여준다.
   
   고 단장은 이어 혈관 성장인자 중에서 가장 중요한 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor·혈관 내피세포 성장인자)에 대하여 이야기했다. 암세포가 기하급수적으로 증식하는 동안 이를 먹여살리기 위해서는 혈관도 다수 만들어진다. 40여년 전 미국 보스턴 소아병원의 주다 포크먼(Judah Folkman) 박사는 암환자를 수술하면서 암에 있는 많은 혈관들을 보고 “암의 성장을 막을 수 있는 방법은 혈관 생성을 차단하는 거다”라는 주장을 한 바 있다. 암 혈관을 생성하는 핵심 물질이 VEGF다. 이를 차단하는 특별 항체약이 나와 있다. 제약업체 제넨텍/로슈의 아바스틴(AVASTIN)이 그런 항암제다. 아바스틴은 연 15조원의 시장 규모를 자랑한다. 아바스틴은 루센티스(Lucentis)란 다른 이름으로 노인성 황반변성과 당뇨병성 망막증 치료에도 널리 쓰이고 있다.
   
   고규영 단장이 보기에 아바스틴은 항암제로 효과가 충분하지 않았다. VEGF 수용체만을 막아서는 안 되고, 다른 혈관 성장인자인 Ang2까지 공략해야 한다고 판단했다. 그리고 그 목적을 위해 새로운 물질 DAAP를 만들어내는 데 성공했다. 연구비만 10억원 정도 들었다. DAAP는 이중혈관생성차단제(double anti-angiogengeneric protein)란 뜻을 갖고 있다. DAAP를 개발하고 폐암, 유방암, 흑색종 등 4~5개 암에 걸린 생쥐를 만들어 실험했다. 논문은 학술지 ‘캔서 셀(Cancer Cell)’에 2010년 표지로 나왔다. 고 단장은 “우리 그룹은 표지에 논문을 많이 낸다. 그만큼 우리 연구내용이 임팩트가 있다는 것이다”라고 말했다.
   
   고규영 단장이 최근 연구 한 가지를 마지막으로 소개하겠다고 했다. 그의 얘기를 듣기 시작한 지 네 시간이 더 지났다. 고 단장 그룹은 2019년 최상위 과학학술지 사이언스와 네이처에 논문을 내리 보고했다. 림프관 관련 연구였다. 혈관이 체내에서 상수도라면, 림프관은 체내의 하수도에 해당한다. 림프관은 체내 노폐물을 처리한다. 그간 림프관은 혈관에 비해 조명받지 못했다. 사람들은 체내 상수도관에만 관심을 가졌고, 체내 하수도 시스템에는 무관심했다.
   
   고 단장은 강의 자료가 많이 있다며 컴퓨터 화면에 띄워 보여줬다. ‘뇌하부-뇌수막 림프관 발견-치매’가 자료 제목. 림프관 역시 혈관처럼 순환계다. 림프관은 얼굴 피부에 가장 많다. 림프관이 피부 미용에 중요한 이유다. 림프관과 연결되어 있는 림프절은 몸에 400여개가 있는데 특히 목 주변에 250여개가 있다. 이유는 얼굴에 외부와 노출된 부위가 많아 병균이나 이물질이 침입할 통로가 되기 때문이다. 즉 눈, 코, 귀, 입을 통해 병균이 들어오면 상피층을 통과하여 림프관으로 가고, 림프절에 있는 면역세포는 병균을 죽인다. 혈관 안에 혈액이 있듯이 림프관에는 림프액이 있다. 성인 인체의 각 장기에서 생성되는 림프액을 모두 합하면 하루에 약 4.5리터 정도 된다. 이게 잘 빠져나가지 않으면 부종이 된다.
   
   뇌에는 뇌수막이라는 게 있다. 두개골 바로 아래에 있다. 또 뇌수막 아래에는 뇌척수액이라는 게 있는데 이건 뇌를 보호하는 일도 하지만 뇌에서 발생하는 노폐물을 밖으로 배출하는 작용도 한다. 뇌척수액은 150mL 정도 존재하고, 하루에 새로 450~500mL가 생산된다. 그러니 만들어지면 어디론가 빠져나가야 한다. 그런데 뇌척수액이 어디로 빠져나가는지가 아직도 명확하지 않다. 이를 밝히는 일이 관련 학자들의 오랜 숙제이다. 왜냐하면 치매를 비롯한 퇴행성 뇌질환의 병리기전 파악과 치료에 밀접한 관계가 있기 때문이다.
   
   
   뇌수막 림프관 연구 네이처에 보고
   
   연구하기가 어렵다는 이유로 뇌수막 림프관은 연구자들 사이에서 무시되어 있었다. 그런데 2015년 생쥐 실험을 통해 뇌수막 림프관의 재발견에 대해 논문 두 개가 나왔다. 그 논문 필자 중 한 명이 앞에서 소개한 ‘Tie 형제들’ 중 핀란드 학자 카리 알리탈로가 이끄는 연구팀이다. 다른 한 연구팀은 미국 워싱턴대학(세인트루이스 소재)의 조너선 킵니스(Jonathan Kipnis)가 이끄는 팀이었다. 알리탈로 팀은 ‘실험의학 저널(Journal of Experimental Medicine)’ 논문에서 ‘뇌수막 림프관이 간질액(間質液)을 배출시킨다’는 논문을, 킵니스 팀은 네이처에 ‘뇌신경계에 림프관이 있다(Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels)’는 논문을 보고했다. 고 단장은 “뇌신경계와 그 주변에 림프관이 없는 줄 알았는데, 있다는 주장은 상당히 주목을 끌 만했다”라고 말했다.
   
   고규영 단장 연구팀은 두 연구팀의 논문 내용이 맞는지를 먼저 따졌다. 안지훈 박사와 조현수 박사가 연구를 주도했다. 안지훈 박사는 이비인후과 의사로 훈련받았기에 손재주가 있었다. 뇌의 윗부분을 봤다. 사진을 찍어 보니, 림프관에 밸브도 없고, 끊어져 있었다. 뇌척수액을 배수시킬 구조가 아니었다. 이걸 본 이유는 일부에서 뇌 위쪽의 배수관으로 뇌척수액을 내보낸다고 주장했기 때문이다. 그래서 뇌 옆과 아래쪽 부위를 뒤졌다. 귀도 있고 해서 일반 신경과학자도 들여다보기 힘든 작업이다.
   
   결국 새로운 뇌수막 림프관을 찾았다. 밸브도 있었고 단추 모양의 미세통로도 있었다. 그 안에 있는 T세포도 찾아냈다. 양자점(Quantum dot) 물질을 집어넣었다. 그리고 바이오뇌공학과의 박성홍 교수와 정용 교수의 공동연구를 통해 김준희 대학생원생이 fMRI를 찍었다. 뇌의 아래쪽에 있는 림프관이 뇌척수액을 배출시키는 주요 경로라는 걸 확인한 것이다. 뇌척수액의 상당량이 이쪽 배수구를 통해 배출되고 있었다. 그리고 나이가 먹으면 뇌척수액 배수 능력이 떨어진다는 것도 확인했다.
   
   생쥐를 상대로 한 실험 결과다. 3개월 된 젊은 쥐에 비해 24개월 된 쥐는 뇌수막 림프관을 통한 뇌척수액 배수가 상당히 감소되어 있었다. 뇌척수액 배출이 감소하면서 뇌에서 생성된 노폐물이 잘 배출되지 않으면 뇌에 치매와 같은 문제를 일으키는 건 자연스럽다. 그리고 2019년 이 큰 발견을 네이처에 보고할 수 있었다. 논문 제목은 ‘두개골 바닥에 있는 뇌수막 림프관이 뇌척수액을 배출시킨다’이다.
   
   고 단장은 “이 논문으로 뇌수막 림프관 분야에서 선두그룹이 됐다. 150년간 수수께끼였던 뇌척수액 배수 수수께기를 풀었다”라고 말했다. 현재 후속연구를 진행 중이다. 쥐가 아니라 영장류인 원숭이를 모델로 실험하고 있다고 한다. 충북 오송의 국가영장류센터에서 실험을 시작한 지 1년 반이 지났다. 아직 결과는 잘 안 나오고 있다.
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