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[2658호] 2021.05.17
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[과학 연구의 최전선]뇌 속 금속 성분이 치매 원인? 임미희 카이스트 교수의 연구

대전= 최준석  선임기자 jschoi@chosun.com 2021-05-21 오전 8:35:54

photo 임화승 영상미디어 기자
임미희 카이스트 교수(화학과)는 치매 연구자다. 지난해부터는 국가과학기술자문회의(의장 문재인) 위원으로 일한다. 지난 2018년 임 교수가 UNIST(울산과학기술원)에서 카이스트 화학과로 옮겨올 때다. 임 교수를 잘 아는 카이스트 교수가 동료 교수들에게 그를 “참 지독한 사람”이라고 소개했다. 지난 3월 12일 대전 카이스트에서 임 교수를 만나보니, 그게 빈말이 아니었다. 그는 학생 시절과 젊은 연구자 시절, 연구에 실패해도 낙망하지 않았다. 다음 날 아무 일 없다는 듯이 나오기 일쑤였다. 에너지가 끓어넘치는 스타일이다. 그게 임 교수를 오늘날 주목받는 알츠하이머병 연구자로 만들었다.
   
   
   에너지 넘치는 ‘지독한 연구자’
   
   임미희 교수는 이화여대 화학과 95학번이다. 자연대를 수석으로 졸업하고 1999년 대학원 석사과정에 진학했다. 석사를 마치고는 취업하려고 했다. 당시는 취업이 잘됐다. 화장품 회사 등 화학과 졸업생을 찾는 기업이 많았다. 석사 했으면 됐지, 굳이 박사 공부 하러 고생할 필요가 있겠느냐고 생각했다. 그런데 석사 때 지도교수였던 남원우 교수가 연구년을 맞아 미국에 가면서 같이 가자고 했다. 2001년 2월 남 교수를 따라 미국 미네소타대학(미니애폴리스)으로 갔다.
   
   미국 대학에 가보고 놀랐다. 큰 건물의 복도 한 줄을 화학과 래리 큐(Larry Que) 교수가 실험실로 다 쓰고 있었다. 모든 실험장비가 갖춰져 있었다. 이화여대에서 공부할 때는 실험장비가 많이 부족하다 보니 실험을 위해 고려대, 서울대, 대전, 포항으로 많이도 다녔다. 그런데 큐 교수 연구실의 학생들은 놀고 있었다. 오전 10시에 학교에 오면 오후 4시에 실험실을 나갔다. 이 좋은 환경에서 공부를 왜 안 하나 싶었다. 임미희 연구원은 신이 났다. 실험실을 뛰어다녔다. 학생들이 “저 아시아 여자는 왜 저렇게 뛰어다니냐”라고 뒷담화를 했다. 실험 샘플을 준비하고, 사진을 찍으려면 복도 끝에 ‘전기화학 기자재’가 있는 방으로 빨리 가야 했다. 그러니 뛰었다.
   
   어느 날 큐 교수가 임미희 연구원을 불렀다. 큐 교수는 “샘플을 하루에 5개 이상 찍으면 안 된다”라고 했다. 임미희연구원은 실험할 샘플이 많아 하루에 적어도 20개 이상의 샘플을 특별기자재를 사용해 측정했던 것이다. 샘플 촬영을 할 때마다 큐 교수가 학과에 장비 사용료를 지불해야 한다고 했다. 큐 교수가 한마디 더했다. “네가 너무 열심히 하면 다른 애들 사기가 떨어진다.”
   
   
▲ 리퍼드 교수의 박사 제자 100명 배출을 기념하는 기념품. 임교수가 만든 화합물 분자식이 표시되어 있다. photo 임화승 영상미디어 기자

   석사 때까지 논문 18편 써
   
   임미희 학생은 미네소타에서 마음을 바꿨다. 석사만 하고 취업하려 했는데, 박사 공부를 하기로 마음먹었다. 박사 공부는 보스턴의 MIT(매사추세츠공과대학)에서 하기로 했다. MIT는 무기화학의 대가들이 모여 있는 곳이고 대학원 진학이 쉽지 않다. 임미희 학생은 MIT 입학 허가서를 어떻게 받았을까?
   
   그는 “석사 때까지 논문을 18편 썼다”라고 했다. 학부 3학년 때 남원우 교수 실험실에 들어갔으니 석사 마칠 때까지 4년간 있었다. 학부와 석사 2년간 논문이 18편이라는 건 대단한 거다. 그는 몸에 있는 금속과 단백질 간의 메커니즘을 연구했다. ‘금속 단백질’이라는 것도 있나 싶다. 임 교수는 “소화효소에 시토크롬 P450이라는 게 있다. 얘를 보면 철을 갖고 있다. 철에서 반응이 일어난다. 그리고 효소는 대부분 금속을 갖고 있다”라고 말했다.
   
   결국 2002년 가을 MIT 화학과 대학원에 들어갔다. 지도교수는 스티븐 리퍼드(Stephen Lippard). 임 교수가 “몇 년 전 리퍼드 교수님이 박사 제자 100명 배출을 기념했다”면서 자신의 연구실 안에 있던 관련 기념품 하나를 보여줬다. 알록달록하게 보이는 정육면체다. <사진 참고> 그 안의 두 개 면에는 리퍼드 교수가 배출한 박사 제자 100명의 이름이 있었다. 임미희 교수는 96번째 제자(2006년 박사학위)다. 서울대 화학과의 이동환 교수(2002년 박사학위), 카이스트 화학과의 정용원 교수(2005년 박사학위) 이름도 보였다.
   
   그는 “박사 때는 목표가 확실했다”라고 말했다. 리퍼드 교수가 박사과정을 시작한 임미희 학생에게 향후 박사학위 논문 제목을 불러줬다. ‘생체에서 일산화질소를 찾는 금속 기반의 형광 탐침’. 리퍼드 교수는 “물에서는 안 되며, (실험용기에서 배양한) 세포나 살아 있는 동물에 있는 일산화질소를 찾아내는 형광 화합물을 만들어야 한다”라고 말했다. 일산화질소는 체내에서는 신호전달물질로서 기능한다. 임미희 학생은 지도교수가 부여한 임무를 수행했고, 은사의 박사 제자 100명 배출 기념품에 그 화합물의 분자식 이미지가 들어가 있다. 임 교수는 “콧속에서 냄새 탐지를 하는 게 일산화질소다. 냄새를 탐지하면 신경전달물질인 일산화질소가 그걸 뇌로 보내게 된다”라고 했다.
   
   임 교수에게 박사 시절 연구가 성공한 이유를 물었다. “일이 재미있었다. 그리고 실패를 많이 했다. 실패를 종합해 보니, 얘가 될 것 같다라고 생각하게 됐다. 2006년 연구에 성공했다.” 실패를 해도 포기하지 않았는지를 물었다. 임 교수는 “내가 좀 유난스럽다”면서 이렇게 얘기했다. “시행착오(trial and error)를 두려워하지 않는다. 그리고 빠른 속도로 실험을 한다. 리퍼드 교수가 어느 날 그랬다. ‘실패해도 너는 다음 날 똑같더라’라고.”
   
   박사학위는 3년 반 만에 받았다. 대개 5년 만에 졸업하는데, 빨리 마친 것이다. 논문 12편을 썼다. 다른 사람은 얼마나 썼냐고 묻자 “그 방의 다른 사람들은 졸업 전까지 4~5편 쓰지 않았을까”라는 식으로 임 교수는 답했다.
   
   
   미시간대 교수 시절부터 치매 연구
   
   박사학위를 받고 캘리포니아공과대학의 재클린 바튼(Jacqueline Barton) 교수 실험실로 옮겼다. 9개월쯤 지났을 때 바튼 교수가 “대학을 알아봐라”라고 말했다. 그 방에 와서 쓴 첫 논문이 나왔을 때다. 아니 벌써? 모교인 이화여대에서 교수로 오라는 제안도 있었다. 바튼 교수가 “미국에서 교수로 일하다 한국으로 가라”고 권했다. 미국 대학에서 자리를 알아보기 위해 지원서를 보냈더니, 13곳의 대학에서 채용 통지가 왔다. 임 교수는 “당시 나는 논문 30편을 갖고 대학 교수 자리에 지원했다. 석사, 박사, 포닥해서 쓴 논문이 그렇게 됐다”라고 말했다. 내가 또 놀란 표정을 짓자 그는 이렇게 말하며 웃었다. “(박사 논문 지도교수인) 리퍼드 교수님은 ‘미희, 너의 이력서(C.V.)는 아름답다(beautiful)’라고 얘기해 주신 적도 있다.”
   
   임 교수는 미국 중서부 미시간주 앤아버에 있는 미시간대학을 선택했다. 2008년이었다. 독립적인 연구자가 되었으니, 그전에는 하지 않았던 분야에 도전해야 했다. 그는 “뇌가 재밌다. 그리고 질환 쪽으로 해보자고 생각해 치매 연구를 시작했다. 치매가 널리 알려져 있었기 때문이다. 내가 좀 나이브(naive)했다”라고 말했다.
   
   미국 대학의 교수 채용 공고에 응하려면 앞으로 뭘 연구하려는지 연구계획서를 내야 한다. 그때 금속 관련 치매 연구를 하기로 하고, 연구계획서를 제출하기 전에 박사 지도교수인 스티븐 리퍼드 교수와 상의했다. 리퍼드 교수는 말렸다. “금속이온과 치매의 연관성 연구를 하지 마라. 논란이 많은 분야다. 잘못하면 (5년 지나고) 정년(tenure) 못 받는다.” 당시 하버드대학 의대에 한 연구자가 있었는데, 금속과 알츠하이머병이 관련 있다는 주장을 했다가 정년 심사에서 탈락했다는 얘기를 지도교수가 들려줬다. 임 교수는 “정년 심사에서 떨어져도 괜찮다. 떨어지면 엄마 아빠가 있는 한국으로 돌아가면 된다”라며 호기롭게 은사의 말을 흘려들었다.
   
   
▲ 금속이온과 치매의 연관성을 보여주는 네트워크. photo 임미희 교수

   뇌신경세포 속 금속이온의 비밀
   
   임 교수는 무기화학자인 리퍼드 교수 방에서 훈련받았다. 주기율표 속의 전이금속 원소를 갖고 화합물을 만들어왔다. 그런데 금속과 치매는 무슨 연관이 있다는 건가? 그는 “나는 생(生·bio)무기화학자다. 금속이온이 우리 몸 안에서 어떤 역할을 하는지 공부한다. 특히 금속의 네트워크에 대해 연구하며, 그 과정에서 건강한 상태로 가는지, 병적인 상태로 가는지를 연구한다”라며 체내 금속의 중요성에 대해 이렇게 설명했다. “생무기화학에서는 금속이 중요하다. 밖에서 들어오는 금속이 아니라, 우리 몸속에는 금속이 이미 있다. 나는 구리, 아연, 철 세 개를 집중적으로 연구해왔다. 이들 금속은 몸속에서 일정한 양을 유지하면서 항상성을 가져야 한다. 일반인은 금속이 몸 안에 있다고 하면 금속이니 독성이 있는 거 아니냐고 생각할 수 있다. 몸은 대단히 똑똑하다. 금속을 철저하게 통제한다.”
   
   뇌에는 구리, 철, 아연 이온이 많다. 임 교수는 미시간대학에서 조교수로 시작했을 때 뇌신경세포에 있는 구리, 철, 아연 세 금속이 치매를 유발하는 선수(player)가 아닐까 여겨 이들을 타깃으로 삼았다. 구리나 철은 특히 산화 환원 활성이 있어, 철저히 통제하지 않으면 위험하다. 임 교수는 금속과 관련된 네트워크에 주목하고 연구를 해왔다. 다른 사람들은 치매를 일으키는 단일 원인을 공략하지만, 그는 여러 요인, 즉 금속을 둘러싼 네트워크를 봐야 한다고 생각한다.
   
   
   ‘금속과 단백질 복합체’ 네트워크 가설
   
   임 교수의 ‘금속과 단백질 복합체’ 네트워크 가설은 이렇다. 치매 네트워크의 중심에는 금속이 있다. 단백질, 신경전달물질, 활성산소종, 염증 매개체(mediator)가 네트워크를 이룬다. 치매의 원인은 정확히 모르지만, 아밀로이드-베타 단백질과 타우 단백질이 뭉쳐 뇌신경세포를 망가트린다고 보고 있다. 아밀로이드 단백질이 뭉친 덩어리(aggregate)를 보면, 그 안에 금속이 침전되어 있다.
   
   임 교수는 “결국 금속들이 단백질의 침전 현상을 가속화시키며, 세포에 유해한 활성산소종도 더 만들고, 활성산소종은 염증을 일으킨다고 보고 있다. 이 모든 게 연결고리가 되어 뇌의 염증인 치매를 만들어내고 있으니, ‘금속과 단백질 네트워크’를 공략해야 한다는 것이다”라고 말했다. 그가 연구를 시작할 당시에는 무기화학자 중 치매를 연구하는 사람은 보이지 않았다. 금속을 중심으로 보고 치매 연구를 하기는 임 교수가 처음이었다.
   
   “치매도 그렇고, 암도 그렇고 인간의 병은 너무나 복잡하다. 치매를 치료할 화합물을 디자인하면서 욕을 많이 먹었다. 치매를 일으키는 단일 위험인자를 공략하기도 힘든데, 여러 개 과녁을 공격하자는 나의 아이디어가 무모하다는 비판이었다. 그래서 무척 힘들었다.”
   
   신임 교수가 되어 실험실을 꾸리고 연구를 하는데, 연구비를 미국과학재단(NSF)과 국립보건원(NIH)에 신청해도 매번 심사에서 탈락했다. 그의 접근방법은 리스크가 있다는 판단이었다. 임 교수는 좌절하지 않았다. 적을 적극 공략했다. 그들에게 이메일을 보내 “학과에 가서 ‘세미나’를 하고 싶다. 기회를 달라”라고 요청했다. 세미나는 연구자가 자신의 연구 내용을 다른 연구자들 앞에서 슬라이드를 보여주며 설명하는 것이다. 임 교수는 세미나를 2년간 20군데 넘게 했다. 미국 남쪽의 텍사스 E&M대학에까지 찾아갔다. 그는 “덕분에 사람들을 많이 알게 되었다”라고 말했다.
   
   그리고 연구제안서를 줄기차게 썼다. 그는 “5년간 미시간대학에 있으면서 연구제안서를 57개 썼다”라고 했다. 연구제안서를 쓴다는 게 얼마나 힘든 일인지는 해보지 않아서 모른다. 하지만 거의 한 달에 하나꼴로 썼다는 건 ‘초인’적인 작업인 듯했다. 그가 나중에 카이스트대학 교수로 옮겨왔을 때, 카이스트에 있던 백무현 교수(미국 인디애나대학 교수 역임)가 동료 교수들에게 임 교수를 소개하며 “임 교수는 독하다”라고 했는데, 앤아버 시절 연구계획서 쓴 얘기를 전한 것이다. 또 시간이 지나면서 임 교수는 ‘비판자’를 일부 설득하는 데 성공했다. 임 교수는 “시간이 지나면서 점점 분위기가 좋아졌다. 교수 4년 차 때쯤부터는 연구비를 많이 받았다. 갑자기 부자가 되었다”라고 말했다.
   
   미시간대학 연구에서 연구를 시작할 때 가졌던 질문은 ‘금속과 아밀로이드-베타 단백질 복합체’가 과연 알츠하이머병과 관련이 있느냐였다. 엑스선 형광현미경으로 아밀로이드-베타 단백질이 침전된 부위의 안을 들여다보니 금속이 들어 있는 걸 확인했다. 이후 연구는 ‘금속과 아밀로이드-베타 단백질 복합체를 타깃해서 그 반응성을 조절하는 소분자화합물을 개발하는 것이었다. 첫 논문은 2010년 미국 학술지 PNAS에 보고했고, 미국화학회의 뉴스레터인 C&EN(Chemical & Engineering News)은 주목할 만한 연구라고 임 교수 그룹의 당시 논문을 높이 평가했다.
   
   
   멀티 타깃 공략으로 알츠하이머 증상 완화
   
   임 교수의 두 번째 질문은 그러면 알츠하이머병 증상을 완화할 수 있는가였다. 여러 가지 병의 원인이 제안되고 있는데, 멀티 타깃을 공략했을 때 증상을 훨씬 더 완화시킬 수 있을까 하는 문제의식이다. 임 교수는 다중 표적 공략이 가능한 아주 간단한 구조를 가진 화합물을 설계했다. 그것을 갖고 금속 여부와 상관없이 아밀로이드-베타 단백질을 침전된 게 아닌 형태로 바꿔주고, 독성을 완화시킬 수 있다는 걸 임 교수 그룹은 확인했다. 또한 항(抗)산화제로 작용하여 활성산소종을 제거할 수 있었다. 이 연구는 ‘금속+단백질+활성산소종’에 신경전달물질과 염증까지를 더한 모든 네트워크를 보는 데까지 밀고 나갔다.
   
   임 교수의 세 번째 질문은 그렇다면 금속 중에서는 무엇이 가장 문제를 일으키느냐였다. 그는 2016년 학술지 네이처 커뮤니케이션에 ‘구리가 문제’라고 보고했다. 그리고 2018년 논문에서는 구리+아밀로이드-베타 단백질 복합체를 조절하면 알츠하이머 증상을 충분히 조절할 수 있다는 걸 동물 실험으로 보여줬다. 그리고 2020년 PNAS 논문에서는 구리가 결합한 아밀로이드-베타 단백질을 더 잘 조절할 수 있는 화합물을 내놓았다. 임 교수가 연구실에 ‘Cu(구리)’ 원소를 크게 쓴 패널을 갖고 있는 건 그의 구리에 대한 최근 열정을 보여주는 증거였다.
   
   2013년 9월 울산과학기술원(UNIST)으로 학교를 옮겼다. 집안 사정도 있고, UNIST 3대 총장인 정무영 당시 부총장이 적극적으로 전직을 제안했다. 그는 UNIST에 와서 연구 영역을 확대했다. ‘약물 개발(drug discovery)’을 고민하기 시작했다. 그는 이때까지는 의약화학자가 아니었으나, UNIST에 와서 학생들과 의약화학을 공부하고 약 후보물질을 개발했다. 약이 될 화합물을 만들면, 체외 실험을 하고, 동물 체내 효능을 확인하며, 약물 독성실험과 안전성 실험 등을 했다. 이때 만든 약물질 후보군의 하나가 DMPD이다. 연구 결과는 미국화학회지(JACS)에 2015년 보고했다. 그리고 2019년에는 뇌신경세포의 염증을 개선하는 가장 작은 분자라고 평가받은 DAPPD를 만들었다.
   
   임 교수는 후보물질을 들고 제약회사를 찾아다녔다. 국내 업체는 물론, 외국의 대기업을 찾았다. 프랑스 파리의 한 다국적 제약회사의 신약 개발 임원을 만났을 때 그가 말했다. “원숭이 대상으로 실험한 데이터를 보여주세요.” 원숭이 데이터를 달라고? 그렇다면 치매 걸린 원숭이 모델이 있어야 한다. 한국에 ‘치매 걸린 원숭이’ 모델이 있나? 없다. 일본은 갖고 있지만. 그들은 확실한 한 방을 원했던 것이다. 임 교수는 돌아설 수밖에 없었다.
   
   임 교수는 “치매 공략은 갈 길이 멀다. 원인이 무엇인지 아직도 모른다”라고 말했다. 현재의 알츠하이머 약은 증상을 6~12개월 안팎 지연시키는 효과 정도밖에 없다. 임 교수는 “지연 효과를 5년만 갖게 해도 괜찮을 것 같다. 우선 그런 약 물질을 개발하려고 한다”라고 말했다.
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